169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására

169585 19 20 majd 7 pH értékű pufferoldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,076 g nyerstermékhez jutunk, amelyet szilikagél-G-n preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként 25%-os etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. A kapott termék 0,017 g 6ß-fenilacetamido-l-oxa-detiapenamsav-benzilészter. Elemzési adatok: Infravörös spektrum [i. (film): 2,95 (NH); 5,57 (ß-lak tám C =0); 5,73 (észter C =0); 5,97 (amid C =0); 6,59 (amid II). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban): 2,63 és 2,73 (QÄ;); 3,84 (NH, J =9 cps); 4,63 (C—6 H, J = 9 és J = 3 cps); 4,79 (C—5 H, J = 3 cps); 4,86 (C8H

5

Cíí

2

); 6,19 (C—3 H); 6,42 (CgH5

Cií

3

—C=0); 8,62 és 8,87 (gem. CH3). P lépés: 6 ß-fenilacetamido-1 -oxa-detiapenámsav-nátriumsó 0,007 g 6ß-fenilacetamido-l-oxa-detiapenamsav-benzilésztert 1 ml dioxánban és 0,5 ml vízben feloldunk. 0,0015 g nátriumhidrogénkarbonátot és 0,003 g szénre felvitt 10%-os palládium keverékét (Bolhofer-katalizátor) adunk hozzá és a reakciókeveréket 2,8 atmoszféra hidrogénnyomáson 30 percig redukáljuk. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet kloroformmal extraháljuk. A kapott terméknek bioaktivitása van mind B. subtilis, mind P. vulgaris mikroorganizmusokkal szemben in vitro kísérletben. A vizes fázist fagyasztással szárítjuk, amikor 6fJ-fenilacetamido-l-oxa-detiapenámsav-nátriumsót kapunk. 4. példa 6 ^-fenoxiacetamido- 1-oxa-detiapenámsav-nátriumsó előállítása A lépés: 2-formamido-3-hidroxi-3-metil-vajsav-nátriumsó 2-oxazolin-5,5-dimetil-4-karbonsav-etilésztert 0,9 ml trietilaminnal és 3 ml vízzel kezelünk, majd 3 óra hoszszat 100 °C-on melegítünk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük le, majd 100 ml vizet és 56 ml 2,5 n nátriumhidroxidoldatot csepegtetünk hozzá 15 perc leforgása alatt. A nátriumhidroxid hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanol-izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. 20,5 g 2-formamido-3-hidroxi-3-metil-vajsav-nátriumsót kapunk. Elemzési adatok: O II MMR-spektrum T-értékek (DaO-ban): 1,70

(H—C— —N); 5,59 (N—C—COO); 8,6 (gem. dimetil). I H B lépés: 2-formamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-o-mtrobenzilészter 18,3 g 2-formamido-3-hidroxi-3-metüvajsav-nátriumsót 100 ml dimetilformamidban feloldunk és 19 g o-nitrobenzilkloriddal kezeljük. A reakciókeveréket 50 °C-on nitrogénlégkörben éjjelen át keverjük, majd 200 ml vízre öntjük és háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot kétszer vízzel, majd sólével mossuk és megszárítjuk. Először forgóbbepárlón a enzolt eltávolítjuk, majd nagyvákuum előállítására alkalmas szivattyú alkalmazásával a dimetilformamidot is ledesztilláljuk. A kapott termék 5 a 2-formamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilészter. Elemzési adatok: Infravörös spektrum JA. (film): 2,96 (NH+OH); 5,75 (észter C =>O); 5,95 (amid C = O); 6,51 (NOa

). 10 MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban): 1,70 (HC— II O —NH); 1,8—2,8 (Ar#); 3,0 (NH); 4,39 (Ar-C#2

0); 5,30, d (NH—CH—COO); 6,93 (OH); 8,66+8,77 15 (gem. dimetil). C lépés: 2-amino-3-hidroxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilésztör 26 g 2-formamido-3^hidroxi-3-metilvajsav-o-nitroben-20 zilésztert 60 ml 5 n sósavban feloldunk és 45 percig 90—100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, 60 ml vízzel hígítjuk és kétszer etilénkloriddal extraháljuk. A vizes fázist nátriumhidroxiddal 10 pH értékre állítjuk be, majd metilén-25 kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot szűrjük és bepároljuk, amikor 18 g 2-amino-3-hidroxi-3--metilvajsav-o-nitrobenzilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum (A (film): 2,97 (NH+OH); 30 5,75 (észterC = O); 6,52(N02

). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban):

1,80—2,8 (ArÄ); 4,41, s (Ar—CHZ—

O); 6,56 (N—CH—COO); 7,60 (NH + OH); 8,7 és 8,82 (gem. dimetil). 35 D lépés: 2-tioformamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilészter 18,0 g 2-amino-3-hidroxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilésztert vastagfalú üvegcsőbe öntünk és 5 ml tiohangya-40 sav-etilésztert adunk hozzá. A csövet —78 °C-ra lehűtjük és 5 ml kénhidrogént kondenzáltatunk bele. A csövet leforrasztjuk, majd a tartalmát szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, alaposan átkeverjük, majd a csövet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. 45 Állás után — 78 °C-ra lehűtjük és a forrasztást felnyitjuk. A kénhidrogént elpárologni hagyjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 18,5 g 2-tioformamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilésztert kapunk. 50 Elemzési adatok: Infravörös spektrum ;A (film): 3,0 (NH +OH); 5,75 (észter C =0); 6,51 (N02

);

6,6—6,92 (H—C =S). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban): 0,4, d S 55 || (H—C); 1,4 (NH); 1,7—2,75 (Ar#); 4,4, s (Ar—Cff2— —O); 4,73, d (N—C—COO); 7,35, s (OH); 8,6+8,66 I H 60 (gem. dimetil). E lépés: 2-tioformamido-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-o-nitrobenzilészter 65 18,5 g 2-tioformamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-o-nit-10