169554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7,7'-helyzetben kapcsolódó diteofillin-származékok előállítására
7 169554 8 adagja a beteg súlyához és a betegség súlyosságához igazodik, a dózisok 10 mg/kg és 15 mg/kg testsúly között változnak és 8—12 óránként adhatók be. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Ezekben a példákban a hőmérsékletet Celsius-fokokban (°C), az infravörös abszorpciós maximumokat pedig reciprok centiméterekben adjuk meg. Az ultraibolya színképek abszorpciós maximumának a hullámhosszát millimikronban (m,«) tüntetjük fel. Az anyagmenyiségeket súlyrészekben adjuk meg, amenynyiben másként nem jelöljük. A súlyrészek és a térfogatrészek közötti viszony a gramm és a milliméter közötti viszonynak felel meg. 1. példa 9,0 rész őrölt teofillint 1480 rész vízszintes kloroformban szuszpendálunk. A keletkező elegyet ezután —20 C3 és —40 C° közötti hőmérsékletre hűtjük szárazjég-l,2-diklóretán-fürdőben és 2,8 rész szukcinilkioridot adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezután 4,9 rész piridin 74 rész kloroformmai készített oldatát adjuk cseppenként. Az oldatot 4—8 óra hosszat keverjük, miközben a hőmérsékletet —20°C és 40 °C között tartjuk. A fehér kristályos terméket szűréssel elkülönítjük az oldattól és vízszintes kloroformmal háromszor mossuk. Ily módon 7,7'-szukcinilditeofillint kapunk, amelynek az olvadáspontja 266 °C körül van. Hozam az elméleti kitermelés 90—95 Amennyiben a szukcinilkioridot a megfelelő savklorid egyenértéknyL mennyiségével helyettesítjük, a fenti eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő: 7,7'-glutarilditeo:illin, amelynek az olvadáspontja" 228—228 S C: 7,7'-tereftaloiiditeofillin, amelynek az olvadáspontja 300 °C felett van; 7,7'-karboniiditaofillin, amelynek az olvadáspontja 255—265 °C: 7,7'-adipoilditeofillin, amelynek az olvadáspontja 238—239 3 C; 7,7'-fumaroLlditeofillin; és a 7,7'-(2,5-piridinkarboxLnoil) diteofillin 2. példa 238 rész oldatban levő N.N-dimetilformamidhoz cseppenként hozzáadunk 235 rész 12,5 %-os benzoics foszgén-oldatot. A kapott oldathoz ezután egymásután hozzáadunk 25 rész borostyánkősav-anhidridet, 1980 rész diklórmetánt, 90 rész teofillint és 40 rész piridin 132 rész diklórmetánnal készített oldatát. Az oldatot ezután vissza folyatás közben 20 óra hosszat melegítjük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük a forró oldattól A csapadékhoz ezután 1320 rész diklórmetánt adunk és az elegyet 2—4 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. A csapadékot elkülönítjük és szárítjuk, ily módon 7,7'-szuszukcinilditeofillint kapunk, amelynek az olvadáspontja 266—268 °C. A hozam az elméleti kitermelés 80 %-ának felel meg. 3. példa 2,03 rész tionilkloridhoz egymásután hozzáadunk 2,77 rész N,N-dimetilformamidot és 0,83 rész borostyánkősavat szobahőmérsékleten és nitrogéngáz atmoszférában. A reakció az N,N-dimetilformamid hozzáadása folyamán gyengén exoterm. Ezt követően 2,52 rész teofillint adunk az elegyhez és a keletkező fehér szuszpenziót 132 rész diklórmetánnal hígítjuk. Keverés közben 2,82 rész piridint adunk a szuszpenzióhoz, ezzel a szuszpenziót fokozatosan átlátszóbbá teszszük, és a keletkező oldat sárga színűvé válik. A reakció-oldatot éjszakán át visszafolyatás közben vízmentes körülmények között 60—70 C°on melegítjük. A keletkező szuszpenziót szűrjük és a maradékot diklórmetánnal mossuk, ily módon 7,7'-szukcinilditeofillint kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja 263—265 °C. Hozam az elméleti kitermelés 50%-ának felel meg. Az infravörös és az ultraibolya színképek nem jeleznek teofillinszennyezést. A 7,7'-szukcinilditeofillin infravörös színképét három sáv jellemzi, mégpedig 3060, 1745 és 1540 cm-nél, míg a teofillin színképe nagyon széles erős abszorpciót mutat 3300 cm és 2200 cm között, de nem mutat abszorpciót 1745 cm-nél, sem pedig 1540 cm-nél. A 7,7'—szukcinilditeofillin ultraibolya színképére jellemző diklórmetánban egy szimmetrikus sáv 300,« központ körül, e = 1,31 X 10'1, míg a teofillin szimmetrikus sávja 270 m« központ körül van és e = 1,0 X 10'1. 4, példa 1,89 rész oldott tionilkloridhoz keverés közben cseppenkint hozzáadunk 2,60 rész N,N-dimetilformamidot és 0,80 rész borostyánkősavanhidridet. A keletkező szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, amely ezalatt homogénné válik. A világossárga oldathoz ezután egymást követően hozzáadunk 66 rész diklórmetánt, 2,70 rész teofillint, további 66 rész diklórmetánt és 2,80 rész piridint. A szuszpenzión húsz percig nitrogéngázt buborékoltatunk át. Ezután a szuszpenziót éjszakán át visszafolyató hűtő alatt kezeljük, ez körülbelül 1 órás visszafolyatás közbeni kezelés után homogénné válik. A visszafolyatás megszüntetése után az oldatot melegen szűrjük és így 7,7'-szukcinilditeofillint kapunk, amely azonos az 1—3. példák szerint előállított termékkei. Hozam az elméleti kitermelés 51%ának felel meg. Ultraibolya spektrum. / 300 m,«-nél van diklórmetánban és e = 1,30 X 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (50 4
