169554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7,7'-helyzetben kapcsolódó diteofillin-származékok előállítására

3 169554 4 míg más alkalmas oldószerek a halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid, széntetraklorid és az 1,2-diklóretán; a szénhidrogének, így a hexán, heptán, oktán, benzol, toluol és a xilol, valamint ezek keverékei. A reakcióidő, a hőmérséklet és a nyomás nem döntő tényezők a találmány szerinti reakció kivitelezésénél. A reakciót rendszerint — 72 °C-tól 120 "C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben dihalogenideket, így szukcinildihalogenidet vagy fumaroildihalogenidet, használunk, amelyek a mellékreakciók elkerülése végett különösen alkalmasak, előnyösen — 78 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk annak érdekében, hogy a mellékreakciókat a lehető legkisebbre csökkentsük. A reakcióidő 1 órától 72 óráig terjed, az előnyös reakcióidő 20 óra és 40 óra között mozog. A reakciót rendszerint légköri nyomáson hajtjuk végre. A savdihalogenidet közvetlenül használhatjuk azoknak a vegyületeknek az előállításánál, ahol az A gyök a 0 0 —C—B—C— általános képleteknek felel meg vagy in situ állíthatjuk elő. Az in situ előállítás különösen akkor hasznos, ha B 2 vagy több szénatomot tartalmaz, így a (IV) általános képlet szerinti dikarbonsavat 0 O HO—C—B—C—OH (IV) vagy az (V) általános képlet szerinti megfelelő anhidridet 0 cióhőmérséklet 0 *C és 120 °C között mozog, előnyösen az oldószer vagy oldószerelegy forráshőmérsékletén dolgozunk. A reakcióidő 1 órától 72 óráig terjed, előnyösen 20 óra és 48 óra között 5 változik. A reakció rendszerint valamely közömbös gáz atmoszférában légköri nyomáson megy végbe. Egységes termék előnyösen akkor keletkezik, ha a halogénezőszerv : anhidrid : teofillin : bázis mólarány 1:1:2:2 körül van. Savdihalogenidnek in situ képződésénél jelentős megtakarítás jelentkezik az olcsóbb kiindulási anyagok használata miatt és azzal, hogy alacsony hőmérsékletnek megfelelő reakciókörülmények között dolgozzunk a mellékreakcióknak a lehető legkisebbre való csökkentése érdekében. Az elkülönített termékek nagyobb állandóságot mutatnak, mint azok, amelyek közvetlenül képződnek savdihalogenidből. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes biológiai tulajdonságaik miatt nagyon előnyösek. így a teofillin ilyen úgynevezett „pro-drug" formái nagyon hasznosak asztma kezelésére melegvérű állatoknál. A találmány esetében a „pro-drug" elnevezés valamely vegyület olyan származékát jelöli, amely melegvérű állatnak történő beadás esetén oly módon „hasad", hogy az ismert gyógyszerforma szabaddá válik és így lehetőség nyílik arra, hogy az ismert gyógyszerforma olyan hoszszantartó terápiás szintet biztosítson hosszú időn keresztül, amilyet nem érne el akkor, ha a gyógyszert magában a szokásos formában adnánk be. A teofillint, amely hasznos és hatásos hörgőtágító és amely általában bronchiális asztma kezelésére használatos, rendszerint etiléndiaminsóként (aminfillin) vagy kolin-sóként adjuk be. Mivel az aminofillin könnyen oldódik, hatásos hörgőtágítóként fogadják el orális beadás esetén. Az aminofillin oldatban nagyon alkalikussá válik és az emésztőnedvekben hidrolizálódik, ezért emésztési bántalmak, a szabaddá vált szabad teofillin miatt, gyakran jelentkeznek. Ahhoz, hogy hatásos hörgőtágulást lehessen elérni, általában az szükséges, hogy a vér viszonylagos teofillin-szintje az összes vérre vonatkoztatva 5—12 mcg/ml vagy a plazmára számítva 10—25 mcg/ml értéket érjen el (Truitt, McKusick és Krantz, J. Pharm. Exp. Ther., 200, 309 (1950, és Turner-Warwick, Brit. Med. J., 2, 87 (1957)]. A gasztrointesztinális zavarok hatására azonban az tapasztalható, hogy a vér ilyen teofillin-szintjét nehéz elérni, mivel a beteg gyakran nem tudja elviselni a gyógyszer elegendő terápiás adagját. Az irodalomban Truitt, McKusick, Krantz; Turner-Warwick; és Jackson, McHenry, Moreland, Raymer és Etter [Dis. Chest., 45, 75 (1964)]; és Schluger, McGuinn és Hennesey [Amer. J. Med. Sei. 233, 296 (1957)] szerzők nagyszámú teofillin-származékkal többször kimutatták, hogy a vér elért teofillin-szintje kisebb azoknál az értékeknél, amelyek hörgőgörcs megszüntetéséhez szükségesek. Abban az esetben, ha a terápiás szinteket elérjük, ezek a gyógyszer beadása utáni első néhány órában C / \ B O 45 \ / c II 6 (V) 50 valamely alkalmas halogénező szerrel hozzuk érintkezésbe. Az itt használt „halogénező szer" megjelölése olyan reagenst képvisel, amely valamely savnak vagy savanhidridnek megfelelő savdihalogeniddé való alakítására alkalmas. Az 55 in situ képződött dihalogenid azután a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül használható. Előnyös halogénező szerek a foszgén és a tionilklorid, valamint más hasonló szerek, így a foszfortriklorid, foszforpentaklorid, oxalilklorid vagy 60 az oxalilbromid. Megfelelő oldószerek azok lehetnek, amelyeket a savdihalogenidek reakciójánál általában használnak. Különösen előnyös oldószer az N,N-dimetilformamid. Reakcióidő, hőmérséklet és nyomás nem döntő tényezők. A reak- 65 15 20 25 30 35