169546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,3-dihidrospiro- izobenzofurán-származékok előállítására
17 169546 18 m-4'-trifluormetil-benzhidrolt (fp: 125 °C/0,2 .), 2-bróra-3',4'-metiíéndioxi-benzhidrolt, 2-bróml'-dimetoxi-benzhidrolt, 2-bróm-4'-metil-benzhid-(fp: 145 °C/0;25 mm), 2-bróm-3'-fluor-benzhid, illetve 2-bróm-4'~fluor-benzhidrolt (op: 77—79 Ha p-fiuor-fenil-magnéziumbromidot 2-bfóm-4-or-benzaldehiddel reagáltatunk, úgy 2-bróm-4,4'luor-benzhidrolt (op: 78—80 °C) kapunk. A 2-Sm-l-fiuor-benzaldchidet 2-bróm-4-fluor-toluol mtrioxidos oxidációjával, majd a közbenső acetá!icetái-tzáimazék hidrolízif;ével állítjuk elő. i 3-bróm-fluorbenzol Friedel-Crafts acilezése ben! lóriddal, illetve p-fluor-benzoilklóriddal 2-bróm'luoi-ber.,zofenont (ip: 111—114 °C/0,05 mm) illetve róm-4,4'-á:fluor-benzofenont szolgáltat. Ezeket a yületeket 2-bróm-4-fJuor-benzhidrollá, illetve 2-óm-4,4'-difluor-benzhidrollá (op: 78—80 °C) reduiuk. Ta 2-brórn-benzofenonhoz metil-litiumot adunk, ? (2-bróni-fonil)-metiI-fenil-karbinolt kapunk. Ha róm-faenzoesav-meíiiészterhez metilmagnÓEJumjoot adunk, úgy (2-bróm-fenil)-dimetil-kaibinolhoz unk. példa: -I)iMdro-r-metü-3-fe?iil-8piro-[izobenzofiiráy,-l,4'peridin ]. L52 g 2-brőm-benzhidrolt feloldunk 1 liter metanol-i és 45 ml koncentrált sósav-oldatban oldatot órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben, majd ütjük, 100 g káliumkarbonáttal elkeverjük, szűr: és desztilláljuk, igy kapjuk a 2-bróm-benzhidriletilétert, fp: 126—128 °C/0,7 mm. \ 2-bróm-benzhidril-metilétert feloldjuk 38 ml í ahidrofuránban és 14 ml hexánban, az oldatot .ütjük —60 °C-ra, és a hideg oldathoz lassan hozzájuk 53 ml 2,1 m n-butil-litium hexános oldatát. it óra múlva hozzácsepegtetjük 10,7 g l-metil-4-piridon 15 ml tetiahidrofurános oldatát, és a kapott iszpenziót —60 °C-on keverjük 3 órát, majd szobamérsékleten 15 órát. Ezután hozzáadunk jeget ós set, és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. kloroformos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, íjd pároljuk és így jutunk egy keverékhez, amely iidroxi-4-(a-metoxi-a-fenil-2-tolil)-l-metií-piperidin-1 és benzhidrol-metilóterből áll. Ezt az olajos marakot 240 ml, 60 ml sósavat tartalmazó ecetsavval 30 rcig forraljuk visszafolyatás közben, majd vízzel *ítunk, fölös mennyiségű nátriumhidroxid-oldatot agolunk, aminek hatására csapadék válik ki. sxánból átkristályosítva kapjuk az 1,3-dihidro-l'ietil-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin]-t. Op: 123—124 °C. i. példa: -Benzil-l,3-dihidro-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,3'irrolidinj. A 44. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, >gy l-metil-4-piperidon helyett N-benzil-3-pirrolidont használunk, és így egy halványsárga olajhoz jutunk, amely állás közben rombikus kristályok alakjában kristályosodik. A cím szerinti terméket alacsony forráspontú petroléterből átkristályosítva 85—87 °C-5 on olvadó tiszta termékhez jutunk. Elemanalízis a C24 H 23 NO összegképletre: számított: C: 84,41%; H: 6,78%; ISI: 4,10%; talált: C: 84,15%; H: 6,91%; N: 4,13% 10 46. példa: T-Benzil-1,3-dihidro-3-(p-tolil-spiro-[izobenzofurán-l ,4' -piperidin]. 15 A) A 44. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-bróm-benzhidrol helyett 2-bróm-4'-metil-benzhidrolt alkalmazunk, és így jutunk a 2-hróm-4'-metil-benzhidrií-metilóterhez. fp.: 125 °C/0,25 mm. 20 B) A 45. példa szerint já,runk el, azzal a különbséggel, hogy 2-bróm-4'-metil-benzhidril-metilétert ós I-benzü-4-piperidont reagáltatunk, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában. Op: (izopropanolból átkristályosítva) 98—99 °C. 25 Elem analízis a C26 1T 27 N0 összegképletre: számított: C: 84,51%; H: 7,37%; N: 3,79%; talált: «C: 84,72%; H: 7,50%; N: 3,79%. 30 47. példa: T-Benzil-l,3-dihidro-3-(p-fluor-fenil)-6-metoxi-spiro-fizobenzofurán-l ,4' -piperidin]. 35 A) A 44. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-bróm-benzhidrol helyett 2-bróm-4'-fluor --4-metoxi-benzhidrolt alkalmazunk, és így kapjuk olaj alakjában a 2-bróm-4'-fluor-4-metoxi-benzhidril-me-40 tiletert. B) A 45. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-bróm-4'-fIuor-4-metoxi-benzhidril-metilétert és l-benzil-4-piperidont reagáltatunk, és így kapjuk fehér csapadók alakjában a cím szerinti vegyü-45 letet. Op: (heptánból átkristályosítva) 86—88 °C. Elemanalízis a C26 H 28 FN0 2 összegképletre: számított: C: 77,39%; H: 6,50%; N: 3,47%; 50 talált: C: 76,84%; H:6,54%; N: 3,46%. 48. példa: V -Benzil-1,3-dihidro-6-fluor-3-(p-fluorfenil)-spiro-[izo-55 benzofurán-1,4'-piperidin]. A) A 44. p"lda szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-bróm-benzhidrol helyett 2-bróm-4,4'-diiluor-benzhidrolt alkalmazunk, és így kapjuk a 2-60 -bróm-4,4'-difluor-benzhidril-metilétert. fp: 105 °C/ 0,50 mm. B) A 45. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-bróm-4,4'-difluor-benzhidril-metilétert és l-benzil-4-piperidont reagáltatunk és így kapjuk, olaj 65 alakjában, a cím szerinti vegyületet. 9
