169534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubszt 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

7 169534 8 N-metil-N-(trimetilszilil)-formamid, N-(trimetilszilil)-2-pirrolidon-, N-(trietilszilil)-karbamic-, N,N'-bisz-(trietilszilil)-karbamid, N-(trifenilszilil)-etilkarbamát, trimetilszilil-dimetilszulfoximid, • N-trimetilszilil-N-metil-trifluoracetamid, - és trimetilszilil-imidazol. Ezek a szilícium tartalmú vegyületek vízzel reagáltatva semleges termékeket szolgáltatnak, amelyek nem befolyásolják a reakció menetét, és nem akadályozzák a kapott A3-dezacetoxi-cefalosporán-származék elkülönítését. XVIII és XIX általános képletű szilícium tartalmú vegyületek péládul a következők: trifenilszililamin, N-etiltrietilszililamin, N-(trimétilszilil)-dietilamüí hexametil-diszilazán, hexametilciklotriszilazán és oktametil-ciklotetraszilazán. Ezek a szilícium tartalmú vegyületek vízzel reagáltatva bázisos terméket adnak. A találmány szerinti eljárásban előnyösen használt szilícium tartalmú vegyületek a IX-XVII általános képletű vegyületek. Az eljárásban a legelőnyösebb szilícium tartalmú vegyületek az N,0-bisz<trimetilszilil)-acetamid és az N,N'-bisz-(trimetilszilil)-karbamid (azaz olyan IX és XIV általános képletű vegyületek, amelyekben X metilcsoportokat jelent), amelyek a gyűrűbővítés közben keletkező vízzel nagyon gyorsan reagálva semleges termékeket szolgáltatnak, nevezetesen hexametildisziloxánt és acetamidot vagy karbamidot, és ezzel elkerüljük a gyűrűbővítés során képződött víz hatására történő savanhidrid-csoport felbomlását. A reakciókeverékhez hozzáadott szilícium tartalmú vegyület mennyisége annyi, amennyi a reakció során keletkező víz teljes eltávolításához szükséges, és elegendő a kezdeti penicillin vegyület összes szabad karboxilcsoportjának előzetes szililezéséhez. Ha 6-szubsztituált amino-penicillánsav-szulfoxidból indulunk ki, és IX általános képletű szilícium-vegyületet használunk, akkor egy mól penicillánsav-szulfoxidhoz legalább másfél mólegyenérték szilícium-vegyület szükséges, amelyből fél mól a karboxilcsoport szilil-donoraként hat, és a maradék a keletkező víz megkötésére szolgál. Ha ellenben a 6-szubsztituált amino-penicillánsav-anhidrid-szulfoxidból indulunk ki, akkor legalább egy mól szilícium-vegyület szükséges csak a víz megkötéséhez. Előnyösen legalább 2—4 mólegyenérték szilícium-vegyületet használunk minden mól penicillin-szulfoxidhoz. A találmány szerinti eljárásban a penám gyűrű bővítéséhez szükséges savak azok, amelyek nem vagy nem jelentős mértékben szilileződnek a reakciókeverékhez hozzáadott szilícium tartalmú vegyületek hatására az alkalmazott reakciókörülmények között. Alkalmas savak például a hidrogénbromid, hidrogénklorid, p-toluolszulfonsav és tömény kénsav, további alkalmas sav a hidrogénjodid, perklórsav, perjódsav, salétromsav, klórsav, jódsav, szelénsav, szubsztituált ecetsavak, például brómecetsav, triklórecetsav és trifluorecetsav, szubsztituált szulfonsavak, például triklórmetilszulfonsav és trifluormetilszulfonsav, naftalinszulfonsav, oxálsav, pikrinsav, és szénhidrogénsavak, például tri-(etilszulfonii)-metán, pentacianopropén, tetracianopropán, pentacianociklopentadién, tetracianociklopentadién és tricianociklopentadién és dinitroacetonitril, továbbá általában egyéb olyan vegyületek, amelyek ciano-, nitro- és/vagy metoxikarbonil-csoportot tartalmaznak. Előnyös erős sav a hidrogénbromid. A savat a reakciókeverékhez adhatjuk. Előnyö-5 sen a savat egy savaddíciós só-komplex előállítására nitrogén tartalmú bázissal reagáltatjuk. Alkalmas bázisok az alifás, cikloalifás, aromás vagy heterociklusos aminők, például hexametiléntetramin, anilin, difenilamin, N-metilanilin, dimetilanilin, piridin 10 és kinolin, és például egy vagy több kevés szénatomos alkilcsoporttal, aralkil- vagy árucsoporttal vagy mono- vagy di-(kevés szénatomos)-alkilamino-csoporttal szubsztituát piridin- vagy kinolincsoport, például pikolin, 2-etilpiridin, 2-propüpiridin, 2,3-di-15 metilpiridin, 2,5-dimetilpiridin, 2,6-dimetilpiridin, kollidihek és 2-dimetilaminopiridln, kinolin, izokinolin, 3-metilizokinolin és pirazol, imidazol vagy N-metilimidazol. Előnyös bázisok a piridin, szubsztituált piridinek, kinolin, szubsztituált kinolinok, 20 imidazol és szubsztituált imidazolok. Előnyös, ha a bázist a sav mennyiségéhez viszonyítva feleslegben használjuk. A sav-nitrogén tartalmú szerves bázis komplexet 25 a reakciókeverékben in situ állíthatjuk elő a 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxid kiindulási vegyület előzetes megvédésekor vízmentes iners szerves oldószerben egy savcsoportot tartalmazó vegyülettel, például egy halogént tartalmazó vegyü-30 lettel, mint a foszfortrikiorid, foszforpentaklorid, acetilbromid, propionilbromid, trimetilklórszilán, dimetildiklórszilán, trimetilbrómszilán vagy trietilbrómszilán, reagáltatva. Ebben a kezdeti lépésben keletkező hidrogénhalogenidet előnyösen egy bázis-35 sal lekötjük, mivel a savanhidrid-képződés így simábban játszódik le, és a penicillán-szulfoxid-gyűrű szerkezet a szabad erős savra nagyon érzékeny. Általában az összes bázis, kivéve azokat, ame-40 lyek hidroxilcsoportot tartalmaznak, alkalmas a sav megkötésére (például káliumkarbonát vagy a penicillánsav-szulfoxid ciklohexilamin-sójának aminkomponense), de előnyösen olyan nitrogén tartalmú bázisokat használhatunk, amelyek az alkalmazott 45 szerves oldószerben oldódnak, és pKa értékük 4 és 10 között van. A kezdetben keletkező hidrogénhalogenid kiegészítheti vagy ténylegesen helyettesítheti a penicillin-szulfoxid gyűrűbővítéséhez szükséges savat. 50 A reakciókeverékben levő anyagok előnyös mólaránya egy mól 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxidra számítva 1/4 —4 mól, előnyösen 1/3-1 mól, sav 1/4-4 egyenérték, előnyösen 1/3—1 egyenérték karboxil-védő reagens, és leg-55 alább 2 egyenérték, előnyösen 3-7 egyenérték szilícium tartalmú vegyület, vagy ha sav-nitrogén tartalmú komplexet használunk, akkor 1/10-10 mól, előnyösen 1/4-4 mól sav-bázis komplex, 1/4-2 egyenérték, előnyösen 1/3-1 60 egyenérték karboxil-védő reagens, és legalább 2 egyenérték, előnyösen 3—7 egyenérték szilícium tartalmú vegyület, és előnyösen a hozzáadott bázis mennyisége például 1-10 mól, de a hozzáadott bázis mennyisége előnyösen a felhasznált sav-bázis 65 komplex mennyiségével egyenes arányban növeká.