169534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubszt 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169534 Bejelentés napja: 1972. VIII. 16. (GI-178) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1971. VIII. 17.(38637/71) 1971. XII. 21. (59516/71) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/10 -T4 r Bejelentés napja: 1972. VIII. 16. (GI-178) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1971. VIII. 17.(38637/71) 1971. XII. 21. (59516/71) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. 1 ORSZÁGOS ALALMANY HIVATAL I Bejelentés napja: 1972. VIII. 16. (GI-178) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1971. VIII. 17.(38637/71) 1971. XII. 21. (59516/71) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. Feltalálók: dr. Veiweij Jan vegyész, Leiden, Tan Hong Sheng vegyészmérnök, Bleiswijk, dr. Kooreman Hermanus Jacobus vegyész, Delft, Hollandia Tulajdonos: Gist-Brocades N. V., Delft, Hollandia Eljárás 7-szubsztituált 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a III általános képletű 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok (a továbbiakban 7-amino-cefalosporánsav-származékok) előállítására a megfelelő penicillin-szulfoxidokból. A III áltlaános képletben R! acil- 5 amido-csoportot, előnyösen fenilacetamido-, fenoxiacetamido-, 2-etoxinaftilacetamido-, benzolszulfonamido-metilacetamido- vagy ftálimido-csoportot jelent. Az utóbbi időben nagy érdeklődés mutatkozik 10 az antibiotikus hatású A3

-cefalosporinoknak penicillinekből történő előállítására. Például a 3 275 626 számú, „Penicillin átalakítása a szulfoxidonát" című amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet 7-amino-cefám- és -cef- 15 ém-származékok előállítására az analóg 6-aminopenicillán-szulfoxid-származékoknak 80 és 175 C° között oldatban való melegítésével savas körülmények között, amit! például ecetsavanhidriddel vagy p-toluolszulfonsawal segíthetünk elő. Ez az ismert eljá- 20 rás, amely savas körülmények között történő melegítéssel a heterociklusos gyűrűszerkezet átrendeződését eredményezi, a penicillán-szulfoxid tiazolidin gyűrűjének bővüléséhez és többek között a cefalosporin vegyületek szerkezeti részét alkotó tiazin 25 gyűrű kialakulásához vezet. Számos ilyen cefalosporin vegyületnek értékes antibiotikus hatása van, és ezek nagyon fontos gyógyszerek. Ha az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt gyűrűbővítési reakciót 6-hely- 30 zetben szubsztituált aminocsoportot tartalmazó penicillánsav-szulfoxiddal, vagyis olyan I képletű szerkezetet tartalmazó vegyülettel, amelyben -NRH által képviselt acilaminocsoport van a 6-helyzetben, a kénatomhoz oxigénatom, a 2-helyzetű szénatomhoz két metilcsoport és a 3-helyzetű szénatomhoz karboxilcsoport kapcsolódik, vagy ilyen sav sójával végezzük, akkor azt találjuk, hogy a kiindulási anyagként használt 6-amino-penicillánsav dekarboxileződik a cefalosporin képződése közben, és ennek következtében a cefalosporin terméknek nincs olyan karboxilcsoportja, amely a II képletű szerkezet 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódik, ami pedig szükséges az antibiotikus hatású cefalosporin vegyületekhez. Azonban ha kiindulási anyagként 6-szubsztituált amino-penicillánsav-szulfoxidok észtereit, azaz alkil-, cikloalkil- vagy fenilésztereiket használjuk, akkor a cefalosporin vegyületekké való gyűrűbővítési reakció az az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint kielégítően lejátszódik, és a A3-cefém vegyületeknek a 4-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó észterezett karboxilcsoportjuk van. Az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból tehát kitűnik, hogy ha a 4-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó szabad karboxilcsoportot tartalmazó cefalosporint kívánunk előállítani, akkor a 6-szubsztituált amino-penicillánsav-szulfoxid kiindulási vegyület karboxilcsoportját először kezdeti külön lépésben egy szénhidrogén-csoporttal kell észterezni, és a gyűrűbőví-