169527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acillureido-arilacetamido -3-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
169527 A találmány szerinti eljárás vegyületeit úgy alítjuk elő, hogy a II általános képletű 7-(D-a-amino«*-arikcetamido)-3-cefem-4-karbonsavat, ahol Rt és R2 jelentése az előzőekben megadott, a 0 0 o 0 I 15 R-C-N-C-Cl I CH3 általános képletű karbamoilkloriddal reagáltatjuk, ahol R jelentése az előzőekben megadott, és ha szükséges, az így kapott savat, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a megfelelő észterré alakítjuk, ahol Rj jelentése hidrogénatomtól különbözik. Az előző definícióban, ahol R jelentése „1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport", R metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport lehet. Ha R jelentése a III általános képletű csoport és n értéke =0, az R-C— csoportok jelentése a következő 20 lehet: || 0 benzoil-, 2-klórbenzoil-, 3-klórbenzoü-, 4-klórbenzoil-, 3,4-diklórbenzoil-, 4-brómbenzoil-, 4-fluorbenzo- 25 il-, 3-nitrobenzoil- és 4-nitrobenzoilcsoport, ha n értéke = 1,. a megfelelő csoportok például a következők lehetnek: cinnamoil-, 2-klórcinnamoil-, 4-klórcinnamoil-, 3-brómcinnamoil-, 3,4-diklórcinnamoil-, 4-flourcinnamoil-, 3-nitrocinnamoil- és 4-nitro- 30 cinnamoilcsoport. A leírásban használt ,dialógén" kifejezés fluor-, klór- és brómatomot jelent. Előnyös halogénatom a klóratom. 35 Az előzőekben a Z definíciójában használt „1-4 szénatomos rövidszénláncú alkil" kifejezés olyan rövidszénláncú alkil szénhidrogéngyököket jelent, mint metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil- és t-butilcsoport. 40 A találmány szerinti eljárás cefalosporin vegyületeit úgy állítjuk elő, hogy egy fenilglicilamido, tienilglicilamido vagy furilglicilamido cefalosporin vegyületet amely 3-helyzetben egy tetrazoliltiometil vagy tiadiazolütiometil szubsztituenst tartalmaz, 45 egy R-C-N-C-Cl I CH3 általános képletű N-acil-N-metilkarbamoilkloriddal reagáltatunk, ahol R jelentése az előzőekben megadott. A reakciót a következő séma szemlélteti: 55 II általános képletű vegyület 0 0 II II R-C-N-C-Cl I CH3 + savlekötő szer VIII általános képletű vegyület Az I általános képletű acilureido-cefalosporinok előállításánál használt kiindulási anyagok már ismertek. A 3 641021 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Ryan leírja a II 5 általános képletű 7-acilglicilamidocefalosporinok előállítását, ahol Rí jelentése fenil-, szubsztituált fenil- vagy tienilcsoport, és ahol R2 jelentése 1-H-tetrazolilcsoport vagy 1,3,4-tiadiazolilcsoport. Az olyan II általános képletű vegyületeket, ahol 10 Rí furilcsoportot jelent, ugyanilyen módon állítjuk elő, a 7-amino-3-heterociklusos-tiometil-3-cefem-4--karbonsavat a IX általános képletű, amino-védett furilglicinnel acilezve, ahol P uretántípusú védőcsoportot így t-butiloxikarbonilcsoportot, vagy más amino-védőcsoportot jelent. A furilglicint átalakíthatjuk egy aktív származékká, például vegyes anhidriddé, vagy az etil-klórszénsavészterrel képzett származékká, ily módon reakcióképes származékot kapunk a 7-amino magvegyület acilezéséhez. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott N-acil-N-metilkarbamoükloridokat úgy állítjuk elő, hogy először egy N-metil-(l—4 szénatomos rövidszénláncú)-alkilamidot, egy N-metilbenzamidot vagy egy N-metilcinnamamidot n-butillítiummal reagáltatunk körülbelül -78 C° hőmérsékleten, hogy foszgénnel inert atmoszférában létrehozzuk a lítiumsót a hideg közegben, az N-acil-N-metilkarbamoilklorid előállítása végett. Az előbb leírt acilezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a 7-acilglicilamido-3-(l-szubsztituált-lH-tetrazol-5-fltiometil vagy 5-szubsztituált l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat inert oldószerben, legalább ekvimoláris mennyiségű N-acil-N-metilkarbamoilkloriddal reagáltatjuk körülbelül -5 és 25 C° közötti, előnyösen 0-5 C° közötti hőmérsékleti tartományban. Az acilezést egy savlekötő szer, például egy tercier amin, így trietanolamin vagy piridin, vagy előnyösen egy alkilénoxid, így propilénoxid vagy butilénoxid jelenlétében hajtjuk végre. Az acilezési reakcióban a következő oldószereket használhatjuk: tetrahidrofurán, dioxán és acetonitril. Általánosságban, az I általános képletű acilureido-cefalosporin vegyületek előállítása igen nagy hozammal történik és az antibiotikus termék könnyen izolálható közönséges exrakriós eljárásokkal. Az I általános képletű antibiotikumok szintézisében használt N-acil-N-metil-karbamoilkloridok a kö-50 vetkezők lehetnek: N-(2-tíórbenzofl)-N-metilkarbamoilklorid, N-(3-nitrobenzoü)-N-metilkarbamoilklorid, N-(4-brómbenzoil)-N-metilkarbamoilklorid, N-benzoil-N-metilkarbamoilklorid, N-(3,4-düclórbenzoil)-N-metilkarbamoüklorid, N-cinnamoil-N-metükarbamoilklorid, N-(2-klórcinnamoil)-N-metilkarbamoilklorid, N-(3-nitrociannamoil)-N-metilkarbamoilklorid, N-(2,4-diklórcinnamoil)-N-metilkarbamoilklorid, 60 N-acetil-N-metilkarbamoilklorid, N-propionil-N-metilkarbamoilklorid, és N-butiril-N-metükarbamoilklorid. Az alábbiakban a II általános képletű 7-arilglicil-65 amido-3-tetrazoliltiometil, vagy 1,3,4-tiadiazoliltio-
