169506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169506 -em-4-karbonsav-dimetilformamid-sót (Cefalexin-dimetilformamid sót) és 2 kg aktív szénnel megderítjük. A szűrlet kémhatását 1 kg Selecton B2 jelenlétében 40-45 C°-on 12 kg trietilamin és 12 kg etanol elegyével 4,3-4,5 pH értékre állítjuk be. Majd hűtés utón 0-3 C°-on kristályosítunk. A szuszpenziót szűrjük, a Cefalexin-monohidrátot 10 ioncserélt vízzel és etanollal mossuk, légszárítószekrényben szárítjuk. Az anyalúgból a 4. példában leírt módon Cefalexin-o-klóranilin sót nyerhetünk ki, melyből Cefalexin-monohidrátot készítünk. Termelés: 27-29 kg (74-80%). Minőség: BP 73 előírásainak megfelel. Követelmények: BP 1973. előírásai mért értékek Anyagtart. (amino csop. al.) 95% 100-101% Szín: fehér v. krém mf. pH (0,5%-os vizes old.) 3,5-5,5 4,7-4,8 (a)D pH = 4,4 c = 0,5% pufferben): +149-(+158) +150-(+152) E 0,002%-os vizes old. (260 nm-nél): 0,44 - 0,49 0,44 - 0,47 Szulfát hamu: <0,2% < 0,1% H2 0%: 4-8% 5,1-7,5% 1%-os vizes old. (nef.) — <100zo .! Anyagtart. (Karboxil csop.a.) -99-101 Kromatográfiás tisztaság standardnak standardnak mf. mf. 13. példa 47,9 g (0,1 mól) 7<N-D-a-fenüglicü-amido)-3-me- 30 til-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert (Cefalexin-észtert) 150 ml vízben szuszpendalunk, 7,2 g (0,11 mól) cinkport adunk hozzá és 32 ml (0,32 mól) tömény sósav adagolásával 25-30 C°-on 4 órát reagáltatjuk. A homogén oldathoz 14 g 35 (0,11 mól) oxálsav 2H2 0-t adunk, és kb. 35 ml tömény ammóniumhidroxiddal a reakcióelegy kémhatását 2,5-3 pH-ra állítjuk be. A cinkoxalátot kiszűrjük, az oldatot 1 g szénnel derítjük. A derített oldat kémhatását 50 C°-on 1 g Selecton B2 40 hozzáadása után kb. 5,5 ml trietilamin és 55 ml etanol elegyével pH = 4,3-4,5-re állítjuk be. Két órát kristályosítunk 0Cc -on, majd szűrjük, vízzel, etanollal mossuk a Cefalexin-monohidrátot. Termelés: 24-26 g (65,6-71,5%). 45 Az anyalúghoz 3 ml o-klór-anilint vagy kinolint adunk, és a reakcióelegy kémhatását ammóniumhidroxiddal pH 6-ra állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük. 50 így kb. 6g Cefalexin-o-klór-anilin sót kapunk, amelyből Cefalexin-dimetilformamid-són keresztül kb. 3 g Cefalexin-monohidrátot nyerünk. össztermelés: 27-29 g (74-80%). 55 Minőség: a fenti BP 73 előírásainak megfelelő. Szabadalmi igénypontok: 60 1. Eljárás (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok - ahol R jelentése hidrogénatom, vagy amino- és kívánt esetben fenil-csoporttal szubsztituált alifás acilcsoport- előállítására (II) általános képletű imino-kloridok - ahol R2 65 jelentése benzil- vagy fenoxi-metil-csoport - sósavas alkohollal történő hidrolízise és a kapott 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészter cink jelenlétében savas közegben való megbontása útján, kívánt esetben előzetes acilezés után, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű imino-kloridok -ahol R 2 jelentése a fenti- adott esetben oldószeres közegben, mely lehet benzol, vagy halogénezett szénhidrogén, előnyösen diklórmetán vagy diklóretán, sósav jelenlétében való hidrolízisével kapott (III) képletű sót kívánt esetben kristályos formában izoláljuk, vagy adott esetben acilezzük amino- és kívánt esetben fenilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alifás acilcsoporttal, majd a (Ili) vagy (IV) általános képletű vegyületekben - ahol R jelentése a fenti — vizes közegben, sósav jelenlétében cink segítségével az észtercsoportot megbontjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy benzolban, vagy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklórmetánban vagy diklóretánban megbontott irninokloridból 20-25 C°-on vizes sósavval kapott (III) képletű hidroMoridot kristályos formában izoláljuk az oldatban maradó szennyezők mellől. 3. Az 1-2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű sót kívánt esetben szubsztituált fenilglicil-csoport bevitelére alkalmas vegyülettel acilezzük, előnyösen a fenilglicil-csoport amino-csoportjának átmeneti védelmével. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 5
