169501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Nalfa-amino-védőcsoportok szelektív hasítására peptidek szintézisénél
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169501 Bejelentés napja : 1973. IX. 2Í. (CI-1410) Svájci elsőbbsége: 1972. IX. 22. (13865/72) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 -T 4 V Bejelentés napja : 1973. IX. 2Í. (CI-1410) Svájci elsőbbsége: 1972. IX. 22. (13865/72) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. '1 ORSZÁGOS rALÁLMÁNY HIVATAL I Bejelentés napja : 1973. IX. 2Í. (CI-1410) Svájci elsőbbsége: 1972. IX. 22. (13865/72) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. Feltalálók: dr. Riniker Bernhard vegyész, Frenkendorf.dr. Kamber Bruno vegyész, Basel, Sieber Peter vegyész, Reinach, Svájc Tulajdonos: CIBA-Geigy AG., Basel, Svájc Eljárás Na -amino-védőcsoportok szelektív hasítására peptidek szintézisénél 1 A találmány tárgya új eljárás N^-amino-védőcsoportok szelektív hasítására peptidek szintézisénél. Peptidek szintézisénél a védőcsoportok problémája még nincs kedvező módon megoldva. Kü- 5 lönösen ál ez a szükség szerint savas közegben szelektíven hasítható amino-védőcsoportokra. Mint ismeretes, a védőcsoportok hidrogenolitikus hasítása kéntartalmú vagy hosszúláncú peptidek esetén nem alkalmazható és a védőcsoportok hasítása alkalikus 10 közegben sok érzékeny peptid esetén nem jöhet szóba. A peptidszintézisnél általában a védőcsoportok acidolitikus hasítása alkalmazható a legjobban. Erre a célra néhány nagyon alkalmas csoport már rendelkezésre áll, különösen a terc-butil- 15 oxi-karbonil-csoport (Boc) és a hasonló csoportok, mint a amiloxi-karbonil- és adamantiloxi-karbonilcsoport az aminocsoport védelmére, továbbá megfelelő észterek és éterek, például a terc-butilészter és a terc-butiléter a karboxil- illetve a hidroxil- 20 csoportok védelmére. Ezenkívül az utóbbi időben -például a 158 546 számú magyar szabadalmi leírás révén— ismertté vált az acidolitikusan még sokkal könnyebben lehasítható (A) általános képletű -ahol R,, R2 és R 3 jelentése az alábbiakban 25 megadott — aralkiloxi-karbonü amino-védőcsoport, melyet különösen a 2-(p-bifenilil)-2-izopropiloxi-karbonilcsoport (Bpoc)-csoport reprezentál, v.o. Sieber és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 51, 614-622. (1968). Ezek a csoportok az említett Boc-csopprt- 30 tal és ehhez hasonlókkal ellentétben szelektíven hasíthatok. Egy további, enyhén savas reakció körülmények között hasítható amino-védőcsoport a tritilcsoport. Ez a Boc-csoport mellett szelektíven eltávolítható, azonban idáig nem sikerült a Bpoc-cíOport mellett szelektíyen lehasítani. így például 80%-os ecetsavban a tritilcsoport lehasadási sebessége csak hétszer nagyobb, mint a Bpoc-csoporté. Ez az arány nem elegendő a védőcsoportok kedvező szelektív elválasztására. Ahhoz, hogy jó szelektivitást (és ezzel lehetőleg kevés mellékterméket) kapjunk, a lehasadási sebességek arányának legalább 1 :100 arányúnak kell lennie. A Boc:Bpoc csoportok esetén például 1 :3000 az arány a nevezett oldószerben. Szükség van arra, hogy legalább három típusú szelektív savasán lehasítható amino-védőcsoport álljon rendelkezésre. A természetben előforduló hosszúláncú peptidek valójában részenként két láncból állnak, mint például az inzulin. Az ilyen peptidek szintézisénél az amino-csoportok számára elsődlegesen savasán lehasítható védőcsoportok szükségesek (és ugyanígy az oldalláncok karboxil-és hidroxilcsoportjaihoz), ezeket a csoportokat az egész szintézis folyamán megtartják (úgynevezett „stabil" védőcsoportok) és csak az utolsó, illetve dsztin-tartalmú peptidek esetén lényegében az utolsó előtti lépésben, hasítják le. Ekkor például az oldalláncok karboxil- és hidroxilcsoportjainak megvédésére a Boc-csoport és a megfelelő terc-butil-
