169491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxialkán-karbonsav-származékok előállítására
13 169491 14 40, illetve 70 órán át végzett további forralás után további 35 g káliumkarbonátot és 36,6 g a-brómizovajsav-etilésztert adunk a reakciókeverékhez, összesen 130 órás reakcióidő után a keveréket vákuumban bepároljuk, jeges vízre öntjük, és éter- 5 rel extraháljuk. Az éteres' kivonatot 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal háromszor extraháljük, vízzel mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk, végül bepároljuk. 83,8 g olajos maradékot kapunk, mely még a-brómizovajsav-etilésztert tartalmaz. Az olajos ter- 10 méket 5 órán át vákuumban (0,1 torr) 70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük. A kapott kristálykását ligroinnal mossuk és szántjuk. Kitermelés 69,8 g (az elméleti hozam 95%-a.) A még nem teljesen tiszta 2-[4-(2-acetamino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav- 15 -etilészter olvadáspontja 48-51 C°. c) 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etilészter 20 119,1 g (0,407 mól) 2-[4-(2-acetamino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etilészter. 750 ml alkohollal készített oldatát összekeverjük 224,4 g (4,00 mól) káliumhidroxid 800 ml vízzel készített oldatával és a reakciókeveréket 8 órán keresztül a visszafolyatás 25 hőmérsékletén melegítjük. Hűtés közben 4,00 mól sósavat adunk hozzá. pl. 2 n sósav-oldat alakjában, majd erősebben Jehűtjük és a kivált kristályokat rövid idő múlva leszívatjuk. A kristályokat vízzel mossuk és szárítjuk, kitermelés 48,4 g (az elméleti 30 hozam 53'/-a), olvadáspont 274 C° (bomlik). Az anyalúgbál az alkohol ledesztillálása és hűtés után további 32.5 g-ot kapunk (az elméleti hozam 3ti'/í -át) ennek a terméknek az olvadáspontja 263 270 C°. A nyers 2-[4-(2-aininoetil)-fenoxi]-2- 35 -mctil-propionsavat 4 : 1 térfogatarányú alkohol-vízelegyből átkristályosítjuk. Op. 284 C°. A termék ludrokloridja 187-189 C°-on olvad. A kapott karbonsav 58 g (0,26 mól) mennyiségének 600 ml abszolút etanollal készített oldatát 4 ° keverés és jéghűtés alkalmazása közben a felülettől kiindulva telítésig száraz sósavgázzal kezeljük. A reakciókeveréket 12 órán át zárva tartjuk. Ezt követően vákuumban eltávolítjuk az alkoholt, és a sósavat, a maradékhoz vizet adunk, éterrel három- 45 szór extraháljuk, a vizes fázist erősen meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatot kevés vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék 125 és 128C° (0,1 torr értékek közötti desztillá- 50 lásával 53.2 g (az elméleti érték 82%-a) színtelen 2-|4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk. d) 2-/4-[2-(naft-l-ilkarbonilamino)-etil]-fenoxi-/-2-metil-propionsav-etilészter A kapott 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etilésztert az 1. példában ismertetett mó-55 don 1-naftoilkloriddal 2-/4-[2-(naft-l-ilkarbonilamino)-etil]-fenoxi/-2-metil-propionsav-etilészterré alakítjuk át. Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű új fenoxialkánkarbonsav-származékok - e képletben R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy egy rövidszénláncú alkil-csoport, Z jelentése hidroxilcsoport vagy egy rövidszénláncú alkoxicsoport, és n jelentése 1 vagy 2 — és farmakológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely, a hidroxil-csoportján egy ismert védőcsoporttal, előnyösen benzil-csoporttal védett II általános képletű amint, ahol n jelentése a fenti, egy III általános képletű naftoesav reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével reagáltatunk, vagy ' a II általános képletű vegyületet - ahol n jelentése a fenti — a III általános képletű naftoesav egy reakcióképes származékának két móljával di-acilezzük, a kapott IIa általános képletű vegyületből - ahol n jelentése a fenti és Y jelentése valamely védőcsoport, így a benzil-csoport. vagy egy naftoil-csoport — a védőcsoportot, illetve a naftoil-csoportot lehasítjuk, majd a kapott Ha általános képletű vegyületet — amelyben Y helyén hidrogénatom van. és n jelentése a fenti - egy IV általános képletű vegyülettel — ahol R], R2 és Z jelentése a fenti és X reakcióképes csoportot, előnyösen halogénatomot jelent — vagy Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy RJCORJ általános képletű ketonból - ahol R, és R2 jelentése a fenti — kloroformból és alkálihidroxidból álló keverékkel reagáltatunk, vagy b) valamely, az aminocsoportján egy ismert védőcsoporttal, előnyösen acetilcsoporttal védett II általános képletű vegyületet — ahol n jelentése a fenti — egy IV általános képletű vegyülettel — ahol Rí, R2. Z jelentése a fenti és X reakcióképes csoportot előnyösen halogénatomot jelent — vagy egy R)COR2 általános képletű ketonból -ahol R! és R2 jelentése,a fenti— kloroformból és alkálihidroxidból álló keverékkel reagáltatunk, és a kapott IIb általános képletű vegyületből —ahol R,. R2, Z és n jelentése a fenti és W jelentése valamely védőcsoport — a védőcsoportot lehasítjuk és a IIb általános képletű, W helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy III általános képletű naftoesav reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével reagáltatjuk és adott esetben a Z szubsztituenst a kondenzációt követően önmagában ismert módon átalakítjuk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. 2 rajz, A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 774138 - Zrínyi Nyomda 7
