169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
31 169490 32 teltével a biológiai aktivitás további 21%-kal csökken. Ezzel szemben a 125,0 mg/ml mennyiségű 7-(2--a mi n o metil-fenilacetamido)-3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)rcef-3-em-4-karbonsav-mononátriiunsó-trihidrátot tartalmazó, 7,0pH-értékű vizes oldat biológiai aktivitása szobahőmérsékleten 24 óra elteltével nem változik észrevehető mértékben. A 7-(o-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-metil-1,2,3,4-tettazol-5-il-tiornetil)-cef-3-em-4-karbonsav (lásd a 3 766 175 sz., Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírást) igen erős hatású antibiotikum, amely egyes Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben kiemelkedően nagy aktivitást mutat. E vegyület hátrányos tulajdonsága azonban az, hogy vízben' és a véráramban (azaz 7,2 körüli pH-értéken) igen kis mértékben oldódik. A vegyület oldhatósága pufferolt vizes közegben és kutya vizeletében mindössze 1,0 -3,0 mg/ml (az adatok szobahőmérsékleten mért értékek). A friss kutyavizelet pH-értéke 7,6. E vegyület humán gyógyászati alkalmazásakor fennállhat az a veszély, hogy a hatóanyag kristályos formában kiválik a vesében, és ott felhalmozódva toxikus tüneteket idéz elő. Igén nagy szükség van tehát e vegyület megfelelően oldható származékainak előállítására. Az eddig előállított szokásos, vízben oldható származékok alkalmazása a humán gyógyászatban nem vezetett eredményre, ezek az ismert származékok ugyanis az emberi szervezetben visszaalakultak az ikerionos szerkezetű alapvegyületté [7-(o-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5ril-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsawá]. A találmány szerint ezt a problémát kívántuk kiküszöbölni, anélkül azonban, hogy a 7-(o-aminometil-fenilacetamido)-3^(l-metil-1,2,3,4-tet razol-5-il-tiometil)-céf-3-em-4-karbonsav értékes biológiai aktivitását csökkentenénk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(1 -karboximetü-tetrazol-5-ü-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav alkalmazásával valamennyi fent ismertetett probléma kiküszöbölhető. A 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(l -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav pH = 7,0 értékű foszfátpuffer-oldatban, szobahőmérsékleten meghatározott oldhatósága 15,3mg/ml-nél nagyobb érték. Egy kísérletben 13,6 mg/ml-nél kisebb oldhatóságot mértünk, ebben az esetben azonban a puffer kapacitása nem volt megfelelő,' és az oldat pH-ja 6,48-ra csökkent. Ez az utóbbi adat azonban azt bizonyítja, hogy a 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazoÍ-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav még ikerionos formában is igen jól oldódik vérben, és biztonsággal kiküszöbölhető a kristályos hatóanyag kiválása a vesében. További előnyt jelent, hogy a 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsó-trihidrát körülbelül 7-es pH-értékű vizes közegekben (az injekciós oldatok szokásos pH-értéke) igen jól oldódik, így e vegyületből igen könnyen készíthetők injektálható oldatok. Toxicitási problémák még akkor sem merülnek fel, ha az emberi szervezetben a mononátriumsó-trihidrát visszaalakul az ikerionos szerkezetű szabad savvá, mert — miként korábban adatokkal igazoltuk- a szabad sav a testnedvekben és a véráramban igen jól oldódik. ~ Ennek megfelelően a találmány szerint előállított új vegyületek további előnye az ismert, rokon-5 szerkezetű származékokkal összehasonlítva az, hogy a vegyületek vízben igen jól.. oldódnak, és intramuszkuláris adagolás esetén általában magasabb vérszintet biztosítanak, mint a rokonszerkezetű származékok. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-(l-karboxi-15 alkil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható bázissal képezett sóik előállítására — ahol Rs hidrogénatomot vagy metoxi-csoportot jelent, 20 n értéke 1 és 4 közötti egész szám, és R1 egy R-Cyclo-CH-CO általános képletű cso-R2 portot jelnet, amelyben 25 R hidrogénatomot, hidroxil-csoportot vagy amino-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, Cyclo öt- vagy hattagú homociklusos vagy kéntartalmú heterociklusos csoportot jelent, amely két vagy három kettős kötést tartalmazhat, és M R2 jelentése hidrogénatomot, hidroxil-csoport, aminő-csoport vagy furoilureido-csoport -, azzal jelemezve, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet 35 - ahol Rs jelentése a fenti és R 1 ' hidrogénatomot, R1 csoportot vagy az adott esetben jelenlevő amino- vagy hidroxil-csoporton védőcsoportot hordozó R1 csoportot jelent - egy (IV) általános képletű szabad savszármazékkal - ahol n jelentése a fenti -40 vagy e vegyület reakcióképes származékával, célszerűen bázissal képezett sójával reagáltatunk, és ha a 7-es helyzetben amino-csoportot tartalmazó terméket kapunk, e vegyületet valamely R1 "-X általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk - ahol R1 " 45 jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R1 ' jelentésével és X kilépő csoportot, célszerűen halogénatomot, hidroxilcsoportot, rövidszénláncú aciloxi-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-csoportot vagy alkálifémoxi-csoportot jelent - vagy 50 b) valamely (II) általános képletű vegyületet -ahol Rs és n jelentése a fenti- vagy bázissal képezett sóját egy R1 "-X általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk -ahol R1 " és X.jelentése a 55 fenti -, majd a kapott termékből az adott esetben jelenlevő védő csoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű szabad savakat gyógyászatilag alkalmazható bázissal képezett sóikká 60 alakítjuk, illetve kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a savat. (Elsőbbsége: 1975. június 27.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatpsítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és 65 gyógyászatilag alkalmazható bázissal képezett sóik 16
