169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
23 1.69490 24 A fenti módon kapott, steril oldathoz 5 perc alatt, erélyes keverés közben 65 ml steril, pirogén anyagoktól mentes acetont adunk. Ezután az elegyhez további 120 ml steril, pirogén anyagoktól mentes acetont adunk 15-20 perc alatt, erélyes keverés közben. Kristályok válnak ki. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 15 perc alatt további 180 ml steril acetont adagolunk be. Az elegyet 0,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, 75 ml steril acetonnal mossuk, és vákuumban 45—50C°-on, vagy 24 órán át levegőn 50-56 C°-on szárítjuk. Körülbelül 8,8 g terméket kapunk. A termék fizikai sajátságai a következők: víztartalom (Karl-Fischer 9,2% (számított: 9,05%), módszerrel mérve): 10 IS nátriumtartalom (lángfotometriásan mérve): 4,0% (számított: 3,86%), oldhatóság vízben: >5Ö0 mg/ml, stabilitás vizes oldatban: a 250 mg/ml koncentrációjú oldat szobahőmérsékleten tárolva legalább 24 órán át stabil. 9. példa 7-(2-Aminometil-fenilacetamido)-7-metoxi-3--(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-ceft -3-em-4-karbonsav előállítása Ezt a vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az ott közölttel ekvimoláris mennyiségű 7-amino-7-metoxi-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsavból indulunk ki. A termék fizikai állandói megegyeznek a 14. példában közöltekkel. 10. példa 7-(E)-a-Hidroxi-fenilacetamido)-3-( 1 --karboxietil-tetrazol-5-ü-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav-dikáliumsó előállítása 1,6 g (0,008 mól) 7-amino-3-(l-karboxietil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 2,1 g nátriumhidrogénkarbonát 25 ml vízzel készített, hideg oldatához 1,5 g (0,0039 mól) D<-)-a-formiloxi-fenil-acetilklorid 20 ml 5 C°-os acetonnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetáttal fedjük, és az elegyet 50%-ps vizes foszforsav-oldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, lSHgmm nyomáson azeotrop desztillációnak vetjük alá, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kivált terméket leszűrjük, és vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. 500 mg 7<D-ot-hi droxi-fenüacetamido)-3-( 1 -karboxietil-tetrazol-5-ü-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dikáliumsót -kapunk, op.:>140C° (bomlás). 20 25 30 35 40 45 50 55 Elemzés alapján: a C2iH2oN6 0 8 S2 •(C2 H s ) 2 0 képlet számított: C =48,23%, N = 13,49%, H = 4,84%, talált: C =48,12%, N = 12,02%. H =4,31%, A termék infravörös és NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. A termék egereknek 10 mg/kg-os intramuszkuláris injekcióban beadva 15 perc elteltével 16,0 mg/ml-es vérszintet biztosít. 11. példa 7-(3-Aminometil^2-tienil-acetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav előállítása A) lépés: 7-(3-terc-Butoxikarbonilaminometil-24ienll-acetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cefc3-em-4--karbonsav előállítása 542 mg (2 mmól) 3-terc-butoxikarbonilaminometil-2-tienil-ecetsav, 368 mg (2 mmól) 2,4-dinitro-fenol és 412 mg (2 mmól) diciklohexil-karbodiimid tetrahidrofuránnal készített elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott, 1,0 g súlyú aktív észtert 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot keverés közben 656 mg (2 mmól) 7-amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 816 mg (8 mmól) trietilamin 5 ml vízzel készített, 0 C°-os elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot 4 x 20 ml éterrel mossuk, majd etilacetáttal fedjük, és tömény sósavoldattal 5 C°-on pH = 2 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x.50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes > nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálőszerként 150 ml kloroformot és 100 ml 3%-os metanol-kloroform elegyet használunk. A kloroformos 'eluátumból 50 mg 2,4-dinitro-fenolt különítünk el. A kívánt terméket a metanol-kloroformos eluátum bepáríásával izoláljuk. 29%-os hozammal kapjuk a 185-188 C°-on bomlás közben olvadó 7-(3-terc-butoxikarbonilaminometil-2-tienil-acetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat. 60 Elemzés a CjsH^^OgSj képlet alapján számított 65 talált: C =42,91%, N = 15,23%, C =43,02%, N = 15,07%, H = 4,54%, S =14,94%, H = 4,17%, S =15,04%. 12
