169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására

I 9 A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a fent említett 3-, ill. 4-szacharimido-származékokat állítjuk elő, például a (III) általános képlet szerinti 3-szacharimido-6-amino-penam-3-karbonsavat. E (III) általános képletű vegyületek előállítására először elkészítjük a természetes vagy szintetikus penam-3-karbonsav, például a fent említett benzil-penicillin, fenoxi-metil-penicillin stb. szacharimidjét. A 3-, ül. 4-szacharimido-amido-származékot valamely közömbös protonmentes oldószerben - például metüénkloridban — feloldjuk, majd valamely bázis, így kinolin jelenlétében foszforpentakloriddal reagáltatjuk. Ilyen módon a megfelelő 3-, ill. 4-szacharimido-klór-imidö-származékot kapjuk, például a 3-szacharimido-6-klóf-imido-penam-3-karbonsavat. Ezt a terméket valamely alkanoftal - például metilalkohollal, etilalkohollal, propilalkohollal, butialkohollal stb. - reagáltatva 4-, ill. 3-szacharimido-klórimido-származék klóratomja az alkanolból származtatható alkoxi-csoportra cserélődik le. Ilyen módon a 3-, ül. 4-szacharimido-alkoxi-imido-származék megfelelő hidrokloridját kapjuk, például a 2-szacharimido-6-alkoxi-imido-penam-3-karbonsav-hidrokloridot. Ezután az említett só hidrolízisére vizet adunk a reakcióelegyhez, s így a 3-, ül. 4-szacharimido-amino-származékot kapjuk, például a 3-szacharimido-6-amino-penam-3-karbonsav hidrokloridját. E vegyületet a továbbiakban valamely vizes bázissal, például trietUaminnal, nátriumhidrogénkarbonáttal, stb. történő kezeléssel — előnyösen egy vízzel elegyedő oldószer jelenlétében - a megfelelő bázissá alakíthatjuk. A fentiekben előállított 3-, ül. 4-szacharimido-amino-származékokat könnyen átalakíthatjuk a megfelelő 3-, ül. 4-karboxi-amino-származékká, ha az említett vegyületet egy a hidrolízist elősegítő katalizátor jelenlétében vízzel kezeljük. így például a 3-szacharimido-6-amino-penam-3-karbonsavat pH 1,5—9 között vízzel vagy víz és valamely vízzel elegyedő oldószer keverékével a hidrolízis lezajlásához szükséges ideig kezelve 6-amino-penam-3-karbonsavat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárás (III) általános képletű 3-szacharimido-6-amino-penam-3-karbonsavak és (XII) általános képletű 6-amino-penam-3-karbonsavak előállítására szolgáló kedvező foganatosítási módját — melyet az eddigiekben ismertettünk — a (G) reakcióegyenleten mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás még egy alternatív módszert biztosít az új penam-3-karbonsavamidok és cef-3-em-4-karbonsavamidok előállítására. Ezt a módszert olyan szintetikus a-amino- és /3-amino-penam-3-karbonsav-származékok ill. cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállításánál alkalmazhatjuk, amelyek további reakcióképes csoportokat tartalmaznak, amely "csoportokhoz más reagensek haloimin-származékai is kapcsolódhatnak. A szóbanforgó előállítási módszernél a kiindulási anyagként alkalmazott 6-amino-penam-3-karbonsav-származékban a 3-amido-csoport már jelen van. Ezt a vegyületet a szokásos módon a 6-helyzetben acilezzük. Az említett módszer szerint először általában a penam-3-karbonsav-vegyület — például a benzü-peni^" 10 cülin, fenoxi-penicülin, penicillin K, stb. — 3-amido-származékát állítjuk elő. Ez úgy történhet, hogy a megfelelő kiindulási penam-3-karbonsav-származékot egy alkalmas szerves oldószerrel, így metüén-5 kloriddal elegyítjük, majd a kapott elegyhez savmegkötőszert, például trietüamint, trimetüamint stb. adunk, s így oldatot képzünk. Az oldatot — előnyösen hidegen — alkalmas imino-halogenid-származékkal elegyítjük. Az amidálás lezajlása után 10 az oldatot mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Párlási maradékként a kiindulási anyagként alkalmazott penam-3-karbonsav 3-amido-származékát kapjuk, melyet megfelelő szerves oldószerből, így éter és benzol elegyéből kristályosíthatunk. 15 A párlási maradékként vagy kristályos formában kapott penam-3-karbonsavamid-származékot valamely szerves bázist — például N,N-dimetüanilint, kinolint, N-etü-morfolint - tartalmazó metüénkloridban oldjuk és valamely foszforpentahaloge-20 niddel, így foszforpentakloriddal vagy foszforpentabromiddal reagáltatjuk. A reakcióban a megfelelő 6-halo-imid képződik. A szerves bázist előnyösen az iminohalogenid-származék beadagolása után közvetlenül az eredeti reakcióelegybe adhatjuk 25 be, s így elkerülhetjük a fent ismertetett elkülönítési és kristályosítási műveletet. A 3-amido-6-halo-jmido-penam-3-karbonsav származékot azután egy rövidszénláncú alkanoUal, így metilalkohollal, etüalkohoUal, propüalkohollal, butilalkohollal stb. ele-30 gyíthetjük, s így a 3-amido-6-alkoxi-imido-penam-3--karbonsav-hidrohalogenid addíciós sót állíthatjuk .elő. Ebben a vegyületben a 6-imido-csoport halogénatomját az alkalmazott rövidszénláncú alkanol alkoxi-csoportja helyettesíti. Ezután a reakció-35 elegyet vizes hidrolízisnek vetjük alá, s így a megfelelő 3-amido-6-amino-penam-3-karbonsav-hidrogénhalogenid-sót képezzük. A fenti sóból a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a hidrogénhalogenidet rövid ideig valamely savmegkötőszerrel, 40 így trietüaminnal, nátriumhidrogénkarbonáttal stb. reagáltatjuk. A reakció során oldószert - előnyösen vizet - alkalmazunk. A 3-amido-6-amino-penam-3-karbonsavat — mint már említettük - valamely szokásos módszerrel aci-45 lezhetjük. Ilyen módon a találmány szerinti anribiotikus hatású 3-amido-penam-3-karbonsav-származékot kapjuk. A szokásos acüezési módszer szerint a 6-amino-50 -penam-3-karbonsav 6-aminocsoportját vagy e csoportból kialakított valamely származékát, például organoszüü-származékát vagy savaddíciós sóját egy acüezőszerrel reagáltatjuk. Hasonló módon járunk el cef-3-em-4-karbonsav-származékok esetében is. 55 Az acüezési reakcióban a kívánt penam- vagy cefem-amid-csoportot alakítjuk ki. A leírásban az acilezőszerrel végzett reakció vagy az „acilezés" kifejezés az összes üyesfajta reakcióra vonatkozik. A peptid- vagy a penicillin-kémiában jártas szakértő 60 előtt ismeretes, hogyha a peniciUinamid-csoportja még más reakcióképes csoportot is tartalmaz, akkor azt • könnyen meg lehet védeni egy acüezőszerrel. A védőcsoportot azután valamely önmagában ismeretes módszerrel eltávolítják. így például 65 az aminocsoportot protonálással, közelebbről sav-5