169466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidroaromás vegyületek előállítására

19 169466 20 tából kiindulva az l-metil-5-benzoil-6-metoxi-indán-1-karbonsavat, mely éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 135—137 -on forr. Kitermelés: 0,35 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állít- 5 hatjuk elő: 440 mg nátriumhidrid (58%-os, ásványi olajjal készített) 6 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés 10 közben és 45 hőmérsékleten 0,75 ml metiljodidot, majd 30 percen belül 2,36 g 5-benzoil-6-hidroxi-indán-karbonsav-metilészter 6 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, mikor is erős gázfejlődés lép fel. A hozzáadás befejeztével az elegyhez mégegy- 15 szer 440 mg nátriumhidridet (58%-os ásványi olajos szuszpenzióként) és 1 ml metiljodidot adunk, és 30 percig 40 hőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet óvatosan 50 g jégre öntjük, és kétszer 50-50 ml kloroformmal extraháljuk. A 20 szerves fázisokat egyesítjük, egymás után hideg, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen benzol-etilacetát (-10:1) eleggyel kromatogfrafálva 1 -metil-5-benzoil-6-metoxi-indán- 25 1-karbonsav-metilésztert kapunk színtelen olajként, tömegspektrum: M': 324. 28. példa 30 8,05 g N-klór-szukcinimid 200 ml abszolút toluollal készített szuszpenziójához keverés közben és nitrogénatmoszférában 0° hőmérsékleten 6 ml dimetilszulfoxidot, majd -25° hőmérsékleten 12 g 35 nyers 5-hidroximetil-fenil-6-metoxi-indán-1 -karbonsav-metilészter 50 ml abszolút toluollal készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejeztével az elegyet még 90 percig -25° hőmérsékleten tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 8,3 ml trietil- 40 amint csepegtetünk, 5 percig tovább keverjük, majd kétszer 100—100 ml 2n sósavoldat és kétszer 100-100 ml éter között megoszlatjuk. A szerves fázisokat semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási 45 maradékot szilikagélen metilénklorid eluenst alkalmazva kromatografáljuk, és így az 5-benzoil-6-metoxi-indán-1-karbonsav-metilésztert kapjuk. Op.: 83-84°. Kitermelés: 38%. A kiindulási anyagot a következőképpen állít- 50 hatjuk elő: 103 g 6-metoxi-indán-l-karbonsav-metilészter 500 ml vízmentes metilénkloridos oldatához 90 ml titántetrakloridot csepegtetünk, majd keverés köz- 55 ben inert atmoszférában 30 perc alatt 60 g diklórmetil-metiléter 100 ml abszolút metilénkloridos oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután 40 percig 0°-on, majd 60 percen át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet 1 kg jégre önt- 60 jük, és ötször 500-500 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, és a 180°-on/0,09 Hgmm nyomáson átdesztilláló frakció, az 5-, illetve 7-formil-6-metoxi-indán-l-karbonsav- 65 -metilészter elegye, melyet éter-metilénklorid-pentán elegyből végzett frakcionált kristályosítással vagy szilikagélen metilénkloriddal végzett kromatográfiával választhatunk szét. Az 5-formil-6-metoxi-indán-l-karbonsav-metilészter olvadáspontja 82-84°. 2,4 g magnéziumforgácsra kevés abszolút tetrahidrofuránt rétegzünk, keverés közben, nitrogénatmoszférában pedig 15,7 g brómbenzol 100 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejeztével az elegyet még egy órán át 40° hőmérsékleten tovább keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, csepegtetőtölcsérbe töltjük, és az oldatot lassan 23 g 5-formil-6-metoxi-indán-1 -karbonsav-metilészter -10° -ra hűtött és nitrogénatmoszférában kevert 150 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A hozzáadás után a keverést 1 órán át 0° hőmérsékleten és egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióoldatot 200 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és kétszer 500-500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott nyers 5-hidroximetil-fenil-6-metoxi-indán-1 -karbonsav-metilésztert (diasztereomerelegy) további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. 29. példa 5 g 5-benzoil-6-hidroxi-indán-l-karbonsavnitril 50 ml etilénglikolos oldatához 5 g finoman porított nátriumhidroxidot adunk, és a reakcióelegyet inert atmoszférában 18 órán át 160° hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 100 g jeges vízre öntjük és kétszer 100—100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Etanolból végzett frakcionált kristályosítás után 5-benzoil-6-hidroxi-indán-l-karbonsavat kapunk, op.: 185-187°. Kitermelés: 85%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,0 g 5-benzoil-6-hidroxi-indán-l-karbonsavamidhoz 10 ml foszforoxikloridot adunk, és 1 órán át víz kizárása mellett 60° hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kétszer 200-200 ml metilénklorid és 20-20 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből kikristályosítva 90-91° olvadáspontú 5-benzoil-6-hidroxi-indán-1 -karbonsavnitrilt kapunk (sárga lemezek). 30. példa 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a szokásos módon állíthatunk elő a következő össaetételben: 10