169451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D(-)-2- (p-hidroxi-fenil)- glicilklorid-hidroklorid előállítására
5 169451 6 teljes protonizálására a hidrogénkloridot nagy feleslegben adagoljuk. Abban az esetben, ha elégtelen mennyiségű hidrogénkloridot használunk, a savklorid-hidrogénklorid egy szóivátja keletkezhet. Ezt a szolvátot in situ használhatjuk ugyan penicillin 5 vagy cefalosporin alapvegyület 6-amino- vagy 7-amino-csoportjának acilezésére, a vegyület azonban tároláskor bomlik. így, a kelétkező szolvátot például a következő eljárással átalakítjuk nem szolvatált savklorid-hidrogénkloriddá: 10 1) továbbfolytatjuk a hidrogénklorid gázzal való reagáltatást, vagy 2) szűréssel elkülönítjük a szolvátot és vízmen- 15 tes metilénkloridban szuszpendáljuk. elegyet, kevés kristályos anyag előállítására kismennyiségü mintához étert adunk. A kristályokkal „beoltjuk" az oldatot, majd 16 órán át 20 C° és 25 C közötti hőmérsékleten keverjük. A kristályos D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid elkülönítésére szűrjük a kapott szuszpenziót. A szűrési maradékot dioxánnal és metilénkloriddal mossuk, majd csökkentett nyomáson, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, amikor 7,3 g tiszta D(-)-2--(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridot kapunk. Az előállított vegyület szerkezetét és a termék minőségét infravörös abszorpciós spektrumával bizonyítottuk. Elemanalízis: A (p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid elkülönítését ismert eljárásokkal foganatosítjuk. A hidrogénklorid adagolása alatt vagy azt követően a 20 mért: kristályosítási folyamat megindítására előnyösen „beoltjuk" a reakcióelegyet az előállítandó termék kristályaival. A hidrogénkloriddal való reakció előrehaladását időnként végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük, míg a savklorid- 25 -hidrogénklorid létre nem jön. Miután elegendő mennyiségű hidrogénkjoridot adagoltunk, fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, amikor lassú kristályosodási folyamat indul meg, és igen sűrű kristályos termékként 30 2. példa megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet. A szolvát keletkezésének elkerülésére a kristályokból álló szuszpenzió lehűlését nem tesszük lehetővé. számított: Cl = 31,93%, H = 4,09%, Cl = 31,96%, H = 4,22%, C =43,14%, N = 6,37%, C =42,46%, N = 6,56%. Savklorid meghatározás: savklorid: 98,6%. szabad karboxilcsoport: nincs, szabad hidrogénklorid: nincs. A D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid mono-dioxán szolvátjának előállítása A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, pél- 35 dául toluollal, dioxánnal vagy metilénkloriddal mossuk és szárítjuk, amikor, ha az előnyös reakciókörülményeket biztosítottuk, legalább 95%-os kitermeléssel kitűnő minőségű terméket kapunk. A D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklo- 40 riddal a 6-amino-penicillánsav vagy a 7 -amino-cefalosprán sav, vagy ezek származékainak, például az ismert eljárásokkal előállított, az acetoxi-csoport helyett más nukleofil csoportot tartalmazó származékok 6-amino- vagy 7-aminocsoportja acilezhető. 45 A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. A példák szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem érintik. 50 1. példa A D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítására 55 100 ml dioxánban 10,0 g (0,06 mól) D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint szuszpendálunk. A szuszpenzión foszgént engedünk át, mi közben 50 C és 58 C között tartjuk a hőmérsékletét. A foszgént 60 összesen 3,5 órán át buborékoltatjuk át a reakcióelegyen, amiután sárga színű oldatot kapunk. A fölös mennyiségű foszgén eltávolítására nitrogéngázt majd 2,5 órán át hidrogénklorid gázt buborékoltatunk át az oldaton.. Ezután keverjük az 6 -s 200 ml dioxánban 20 g D(-)-2-(p-hidroxifenil)glicint szuszpendálunk, a szuszpenzión 3,75 órán át foszgént buborékoltatunk át, miközben a reakcióelegy 50 C hőmérsékletre melegszik fel. A reakció teljes lezajlása jelzi, hogy a szuszpenzióból sárga színű oldat lesz, továbbá, hogy a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatkor egységes foltot ad. Ekkor nitrogén gázt buborékoltatunk át az oldaton, 6 C hőmérsékletre hűtjük, majd 130 percen át, miközben hőmérsékletét -3 C és 6 C között tartjuk, hidrogénklorid gázt vezetünk át rajta. A hidrogénklorid gáz-adagolás kezdete után 90 perccel „beoltjuk" az oldatot. Ezután 15 C° hőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd egy éjszakán át keverjük, amikor sűrű szuszpenziót kapunk. Csökkentett nyomású térben eltávolítjuk a hidrogénklorid gázt. Több órán át szobahőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük, a szűrési maradékot dioxánnal és metilénkloriddal mossuk, csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, amikor fehér színű termékként 26,4 g D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid-mono-dioxán szolvátot kapunk. Analízisadatok: savklorid: 62%, karboxilcsoport: 4,5%, szabad hidfogénklorid: 0,4%, dioxán: 29,5%. 3
