169450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3(tetrazolo (4,5-b) piridazin-6-il)- tio-metil-3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
3 169450 4 Nishida, M. et al., „Studies of Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives I.", The Journal of Antibiotics, 21, 165-169 (1968), Spencer, J. L. et al., „Chemistry of Cephalosporin Antibiotics VIII., Synthesis and Structure-Activity Relationships of Cephaloridine Analogues", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1966, 573-580, Stedamn, R. J. et al., „7-Aminodesacetoxycephalosporsnic Acid and its Derivatives", J. Med. Chem., 7 (1), 117-119 (1964), Sullivan; H. R. et al., „Metabolism of Oral Cephalotin and Related Cephalosporins in the Rat", Biochemical Journal, 102, Vymola, F. et al., „The Classification and Characteristics of Cephalosporin Antibiotics I. Systematic Study of the Quantitative Sensitivity of Some Pathogenic Microorganisms to Cephaloridine", Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology, 10, 180-189 (1966). A cefalosporinok 3-acetoxi-csoportjának különböző heterociklusos tiolokkal való helyettesítéséről számol be a) a 70/2290 számú délafrikai szabadalmi leírás (lásd a 70/05519 számú holland szabadalmi leírást [Farmdoc 80,188R]), ahol az oldalláncok például 7-a~amino-fenil-acetamido-csoportok és jellegzetes heterociklusos tiolok, mint 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol és l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-tiol, és b) a 3 516 997 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás, ahol a 7-helyzetű oldalláncok szerkezete például R3 -(alk)m-CO-NH- és R3 -S-(alk)m-Co-NH-, ahol R 3 egyike a sok lehetséges heterociklusos aromás vegyületnek, vagy heterociklusos tiolnak a 3-helyzetben, beleértve például az l-metil-tetrazol-5-tiolt és a 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiolt, és c) a 3 563 983 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Különböző cefalosporinokat, beleértve adott esetben cefalosporin C-t, nukleofil aromás merkaptánokkal reagáltatva a általános képletű vegyületek állíthatók elő. A 3 278 531 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Ar fenü-, vagy bizonyos helyettesített fenilcsoportot, vagy bizonyos aromás heterociklusos gyűrűt jelent, melyek például a leírás 5. oszlopában szerepelnek. Hasonló nukleofil vegyületeket, például 2-merkapto-pirimidineket ismertet a Glaxo cég 3 261 832 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, 1 101 422 számú nagybritanniai, 3 479 350 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és 3 502 665 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírása. Hasonló ismertetés található az 1 109 525 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban (Ciba), ahol például R3 meghatározása „h". Ilyen további nukleofil vegyületeket ismertet Fujisawa a 714 518 számú belga szabadalmi leírásban, (Farmdoc 35,307, 68/06129 számú holland és 2695/68 számú délafrikai szabadalmi leírás), a 818 501 számú kanadai szabadalmi leírás (Farmdoc 38 845) az 1 187 323 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (Farmdoc 31 936, 67/14888 számú holland szabadalmi leírás) és főleg a 3 516 997 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás (Farmdoc 5 34 328, 68/05179 számú holland szabadalom), közöttük a cefazolinnak nevezett vegyületet, mely a 7-amino-csoporton tetrazolil-acetil-oldalláncot és a 3-helyzetben 5-metil-tiadiazolil-tiometil-csoportot tartalmaz, és melyet igen hosszan ismertet a szakin irodalom, például az Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, 236-243. oldal és a J. Antibiotics (Japán) 23 (3), 131-148 (1970). 15 Ujabban a cefalosporinok 2-acetoxi-csoportjának különböző heterociklusos tiolokkal való helyettesítését a 3 563 983 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és a 70/05519 számú holland szabadalmi leírás (Farmdoc 80, 188R) írja 20 le, ahol az oldalláncok például a-amino-fenil-acetamido-csoportok és jellegzetes heterociklusos tiolok, így 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol és 1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-tiol, az utóbbi megfelel a 3 641 021 számú Amerikai Egyesült Államok-beli 25 szabadalmi leírásnak. További hasonló ismertetések találhatók a 3 563 983 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, a 771 189 számú belga (Farmdoc 12,817T), a 72/05550 számú japán (Farmdoc 12,921 T) és a 72/0551 számú japán szabadalmi 30 leírásban (Farmdoc 12.922T). Sók elsősorban a nem-mérgező, gyógyászatilag elfogadható sók, például a nem-mérgező karbonsav-sók, például nem-mérgező fémsók, mint náí-35 rium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók, ammóniumsók, és helyettesített ammóniumsók, például nem-mérgező aminők, mint trialkilaminok, beleértve trietil-amint, prokaint, dibenzü-amint, N-benzil-0-fenetil-amint, 1-efenamint, N,N'-dibenzil-etilén-40 -diamint, N-(kisszénatomszámú)-alkil-piperidint, például N-etil-piperidint, és egyéb, benzil-penicillinnel sóképzésre használt aminokat, ezek nem-mérgező savaddíciós sói (például amin-sók), beleértve az ásványi savakkal képzett addíciós sókat, mint hid-45 rokloridok, hidrojodidok, szulfátok, szulfamátok és foszfátok, és a szerves savakkal képzett addíciós sókat mint maleát, acetát, citrát, oxalát, szukcinát, benzoát, tartarát, fumarát, malát, mandulasavas só, aszkorbát és hasonlók. 50 A II képletű vegyületet, ennek sóit vagy könnyen hidrolizáló észtereit úgy állítjuk elő, hogy 7-amino-cefalosporánsavat vagy ennek sóját e képletű tiollal vagy sójával, előnyösen nátrium- vagy 55 káliumsójával reagáltatjuk és - szükség esetén - a képződött 7-arnino-3-(tetrazolo[4,5-b]-piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat sóvá vagy könnyen hidrolizáló észterré alakítjuk át. 60 A 7-amino-cefalosporánsav észtercsoportjának, például a 3-acetoxi-csoportnak tiolcsoporttal való helyettesítése jól ismert reakció és vizes oldatban enyhe bázis, mint nátrium-bikarbonát jelenlétében végezhető el. A helyettesítési reakciót előnyösen 65 50-100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 2
