169433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,11a-tetrahidro- 10-metil-5H-pirrolo (2,1-c) (1,4) benzodiazepin-5,11 (10H)-dionszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. IV. 15. (AE-441) Amerikai Egyesült Államok-béli elsőbbsége: 1974. IV. 26. (464,424) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. 169433 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 487/04 Feltaláló: Wright William Blythe vegyész, Woodcliff Lake, N.J., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: American Cyanamid Company, Wayne, N. J., Amerikai Egyesült Államok Eljárás 1,2,3,1 la-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,1 -c] [ l,4]benzodiazepin-5,11(1 OH)-dion-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új III képletű 1,2,3,1 la-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,l-c] [1,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion jobbraforgató alakjának vagy racém keverékének előállítására, oly módon, hogy L-prolint vagy DL-prolint és N-metil- 5 -izatonsavanhidridet oldószerben 25-200 C hőmérsékleten 1 -24 óra hosszat reagáltatunk, majd kívánt esetben elkülönítjük a jobbraforgató izomert. A találmány szerinti vegyületből készített gyógy- 10 szerkészítmény alkalmas a melegvérű állatok félelemérzetének leküzdésére. A találmány szerinti vegyület szobahőmérsékleten szilárd, metilalkoholban, etilalkoholban, benzolban, acetonban és etilacetátban oldódik, de mérsé- 15 kelt oldódást mutat hexánban és vízben, a jobbraforgató módosulat optikai forgatásának értéke (a)" = + 486°, l%o -os metilalkoholos oldatban, op.-ja: 120-122 C . A racém alak op.-ja 124-126C°. 20 A találmányban meghatározott vegyület jobbraforgató módosulata az A reakcióvázlat szerint állítható elő a legelőnyösebben. Az I képletű N-metil-izatonsavanhidridet és a II képletű L-prolint reagáltatjuk egymással oldószer- 25 ben, amilyen például az etilalkohol, vagy a dimetilszulfoxid, 25—200 C -on 1—24 óra hosszat és így a jobbraforgató módosulatot kapjuk, a a-1,2,3,11atetrahidro-10-metil-5H-pinolo[2,l-c] [l-4]benzodiazepin-5,ll(10H)-diont. 30 A jelen találmányban meghatározott eljárással készült vegyület jobbraforgató vagy racém alakjai nem-toxikus dózisokban a centrális idegrendszerre fejtenek ki hatást és mint ilyenek a félelemérzetek megszüntetésére alkalmasak. A vegyületet farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá és azt találtuk, hogy a fenti gyógyító tulajdonságok eléréséhez szükséges mennyiségek messze esnek azoktól a dózisoktól, melyek már toxikusak. A félelemérzetre hatásos dózisok esetén a depressziós hatás még nem mutatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület racém és jobbraforgató alakjait megvizsgáltuk hatásukat illetően, olyan vizsgálati módszerrel, melynek során a félelemérzet megszüntetését eredményező hatást úgy mértük, hogy a pentiléntetrazollal előidézett görcsökre gyakorolt gátló hatást mértük. Az 1,2,3,1 la-tetrahidro-10-metil-5H-pirrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion meghatározott dózisait perorálisan adagoltuk, legalább 2% keményítő-hordozóval együtt, legalább 5 patkánynak. A vélt csúcshatás időpontjában a patkányokat intravénásán kezeltük pentiléntetrazollal, 21—23 mg/testsúly kg-os mennyiséggel. Ezeket a dózisokat olyannak tartják, melyek a nem kezelt állatoknál 99%-ban görcsös állapotot hoznak létre. Azt a dózist vettük számításba, mely alkalmas arra, hogy az állatok 50%-ának védelmet adjon. Az alábbiakban következő táblázat mutatja az ered-169433
