169422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidinek előállítására
3 169422 4 Járásnak viszont az a hátránya, hogy igen csekély hozamot biztosít. Szükség van tehát olyan eljárásra, melynek segítségével egyszerű módon, elfogadható hozammal lehet előállítani a farmakológiai szempontból jelentős 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok széles körét, hogy e vegyületeket könnyebben lehessen farmakológiai szempontból vizsgálni, klinikailag kipróbálni és gyógyászati hatóanyagként gyártani. Azt találtuk, hogy egyes 2,4-diamino-5-szubsztituált-metilpirimidin-származékok még többszörösen szubsztituált fenolokkal is reagálnak, legfeljebb a fenolszármazékok kis oldhatósága miatt adott esetben különleges közegre van szükség. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - amely képletben R7 hidrogénatomot, halogénatomot, igy bróm- vagy klóratomot vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent, mindkét reagenst oldó poláros, fenoltól eltérő oldószerben, egy (II) általános képletű fenollal reagáltatunk, amely utóbbi képletben R1 , R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, R4 és R 5 közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik jelentése megegyezik R1 , R 2 és R3 jelentési körével, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R6 hidrogénatomot jelent, kívánt esetben egy alkilhalogeniddel vagy alkil-szulfáttal reagáltatjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q1 jelentése 2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil-csoport és|vagy R1 és R 2 hidrogénatomot jelent, farmakológiai szempontból különösen jelentősek. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyekben R és R alkilcsoportot jelent. Ebben az esetben a találmány szerinti eljárás során 3,5-dialkil-4-alkoxi-szubsztituált benzil-származékokat, például 3,5-dietil-4--alkoxi-szubsztituált benzilszármazékokat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárásban a nagyobb hozam biztosítására előnyösen erős savat adagolunk katalizátorként a réakcióközegbe. Katalizátorként erős ásványi savat, igy sósavat alkalmazhatunk víz, karbonsav, igy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú zsírsav - például ecetsav, szulfonsav, például p-toluol-szulfonsav vagy más hasonló poláris oldószer jelenlétében. A katalizátor mennyiségét tág határok között változtathatjuk. A közeg normalitása víz és ecetsav alkalmazása esetén előnyösen 0,2-4, optimálisan 0,3 p-toulol-szulfonsav alkalmazásakor 3. A felsorolt szerves oldószereket különösen indokolt nagyobb térfogatú szubsztituenseket hordozó fenol kiindulási anyag reagáltatásakor használni mivel az említett reakcióközegek segítségével nagy reagens-koncentráció érhető el a pirimidin-reagens kicsapása nélkül. A találmány szerinti eljárásban például 2,6-dietil-fenolt-2,4-diamino-5-hidroxi-metil-pirimidinnel reagáltatva 2,4-diamino-5-(3> 5-dietil-4-hidroxibenzil-)-pirimidint állíthatunk elő. 5 A (II) általános képletű vegyületek hidroxil-csoportjához képest orto-helyzetben levő csoportok sztérikus hatása a fenti reakció fontos tényezője. Minél nagyobbak ezek a csoportok, annál jobban kiszorítják a hidroxilcsoportot a fenilcsoport sík-10 jából, s így csökkentik aktiváló hatását. Éppen ezért a találmány szerinti eljárásban a hidroxilcsoporthoz képest orto-helyzetben terc-butilcsoporttal szubsztituált (II) általános képletű vegyületekkel elérhető, hozam lényegesen kisebb, mint más, ki-15 sebb térkitöltésű orto-szubsztituensek esetén. Ha a pirimidin-származék és a fenol közötti kondenzációs reakciót karbonsavban vagy szerves szulfonsavban 2,4-diamino-5-hidroximetil-pirimidin 20 kiindulási anyag felhasználásával valósítjuk meg, ak-' kor a reakcióban a (III) általános képletű új közbenső termék keletkezik. A képletben R7 a közegként alkalmazott karbonsav vagy szulfonsav anionos maradéka. A (III) általános képletű közbenső 25 termék, igy az acetilszármazék a reakcióközegben kimutatható és abból elkülöníthető. Azt találtuk, hogy ez a közbenső termék reagál a (II) általános képletű fenollal és a reakcióban az (I) általános képletű vegyület keletkezik. A (III) általános kép-30 létű vegyületeket 2,4-diamino-5-brómmetil-pirimidinből is előállíthatjuk a megfelelő nátriumsóval, például nátriumacetáttal történő reagáltatással. Az (I) általános képletű vegyület 2'- vagy 4' 35 helyzetű hidroxilcsoportját kívánság szerint alkoxicsoporttá alakíthatjuk át. E célból a vegyületet R6 Z általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, a képletben R6 alkilcsoportot, Z halogénatomot vagy szulfátcsoportot jelent. 40 R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A fenolos hidroxilcsoportot fenolát-anion képzésére alkalmas bázis, igy nátriumhidroxid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében reagáltatjuk az R6 Z általános képletű vegyülettel. 45 A találmány szerinti eljárással állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek körébe eső (IV) általános képletű új, vegyületeket is. A képletben a szubsztituensek jelentése megegyezik az (I) általános képletben szereplőkével, azzal a különbséggel, 50 hogy amennyiben Q 2,4-diaminopirimidin-5-il-me-til-csoportot, R3 ' és Q 2 közül valamelyik alkilcsoportot vagy alkoxi-csoportot jelent, úgy R1 és R2 helyettesítők közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű. 55 A találmány tárgya továbbá eljárás az olyan R6 hidrogénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek a 4-hidroxi-fenilcsoporton csak 3- és 5-helyzetben hordoznak 1—3 szénatomos alkil-szubsztituenst, igy metil-, etil- vagy 60 propilcsoportot. A (II) általános képletű fenolokat a szokásos általános módszerek szerint, igy fenolok Friedel-Crafts kondenzációjával vagy a megfelelő anilinszármazékok diazotálásával és hidrolízisével állít-65 hatjuk elő. 2
