169405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(helyettesített)amino-3- (helyettesített)-piridazinil-tiometil -cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169405 • ,. 15 16 A termék magmágneses rezönanciaspektrumában (D2 0, 100 Mc) 5,19ppm-nél, illetve 5,76 ppm-nél a 6- és a 7-helyzetű protonokhoz rendelhető dublett \J = 5 cps), 5,50 ppm-nél a szFdnon-ecetsav metilénprotonjaihoz rendelhető szingulett és 7,64 — 8,11 ppm-nél a piridazingyűrű protonjaihoz rendelhető dublett (d = 15 cps) észlelhető. Minimális gátlási koncentrációk: (mikrogramm/ /milliliter) Staphylococcus aureus 209P <0,78 Staphylococcus aureus 1840 1,56 Escherichia coli NIHJ 1,56 Klebsiella pneumoniae 1,56 13. példa lOjiril vízben -feloldunk 703 mg 7-[2'-(3'-szidnon)-acetamidoj-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 342 mg 3-metoxi-6-piridazintiol-l-oxid-nátriumsót, majd a kapott oldatot keverés közbén 60 C -on tartjuk 4 órán át. A reakcióelegyet ezután Amberlite XAD-2 márkanevű gyantával töltött oszlopra felvisszük, majd az oszlopot vízzel eluáljuk. Az eluátumot liofilizálva 103 mg 7-[2'-(3'-szidnon)-äcetamido]-3-[6"-(3"-metoxi-piridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxid-nátriumsót kapunk. A termék 177-184 C -on olvad bomlás közben. Elemzési eredmények a C^HisOsNgSjNa • 5/2 H2 0 képlet alapján: számított: C =36,23%, H =3,58%, N = 14,91%, talált: C = 36,28%, H = 3,57%, N = 14,47%. Minimális gátlási koncentrációk: (mikrogramm/ /milliliter) Staphylococcus aureus 209P <0,78 Staphylococcus aureus 1840 1,56 Klebsiella pneumoniae 1,56 14. példa 10 ml vízben feloldunk 438 mg 7-[2'-(3'-szidnon)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 180 mg 3-metil-6-piridazintiol-2--oxid-nátriumsót, majd a kapott oldatot keverés közben 60 C -on tartjuk 5 órán át. A reakcióelegyet ezután Amberlite XAD-2 márkanevű gyantával töltött oszlopra felvisszük, majd az oszlopot vízzel eluáljuk. Az eluátumot liofilizálva 110 mg 7-[2'-(3'-szidnon)-acetamido]-3-[6"-(3"-metil-piridazinil)-tiometilj-cef-3-em-4-karbonsav-2"-oxid-nátriumsót kapunk. A termék azonos a 11. példában ismertetett módon előállított termékkel. 15. példa 25 ml metilén-kloridban 500 mg 2-(3-szidnon)-ecetsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 5 1,0 g foszfor(V)-kloridot adunk. A keveréket ezután szobahőmérsékleten 35 percen át keverjük, amikor is a 2-(3-szidnon)-acetil-klorid metilén-kloridos oldatát kapjuk. Eközben 10 ml víz és 10 ml aceton elegyében feloldunk 1134 mg 7-amino-3-[6'-10 -(3'-klór-piridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-1'-oxidot és 3,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben a fenti metilén-kloridos oldatot hozzáadjuk. 15 A reakcióelegyet ezután 0 C -on 45 percen át, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, és ezt követően szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson a szerves oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kétszer 10 ml etil-acetáttal mossuk, 20 majd a vizes fázisokat összeöntjük és pH-jukat híg sósavoldattal 2,5-re beállítjuk. Az ekkor kiváló csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is 935 mg nyers 7-[2'-(3'-szidnon)-acetamido]-3-[6"-(3" -klór-piridazinil)-tiometil j-cef-3-em-4-kar-25 bonsav-1 "-oxidot kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd a kapott oldatot Amberlite XAD-2 márkanevű gyantával töltött oszlopra felvisszük. Az oszlopot ezután vízzel eluáljuk, amikor is tiszta ter-30 mékként a fenti vegyület nátriumsóját kapjuk. A termék azonos a 12. példában előállított termékkel. 16. példa 35 10 nil dimetil-acetamidban 1111 mg 7-amino-3--[6'-(3'-metoxi-piridazinil)-tiometil]-cef-3-ein-4-karbonsav-1 '-oxidot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 500 mg 40 2-(3-szidnon)-ecetsavból a 11. példában ismertetett módon előállított 2-(3-szidnon)-acetil-klorid metilén-kloridos oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 15-20 C -on 2 órán át élénken keverjük, majd a dimetil-acetamidot csökkentett nyomáson ledesz-45 tilláljuk. A maradékot feloldjuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és kis mennyiségű etil-acetáttal végzett mosása után az oldatot Amberlite XAD-2 márkanevű gyantával töltött oszlopra felvisszük. Az oszlopon vizet bocsátunk ke. resztül, majd az eluátumot liofilizáljuk. így tiszta termékként 205 mg 7-[2'-(3'-szidnon)-acetamidc]-3-[6"-(3"-metoxi-piridazinil)-tiometil]-cef-3-ern-4--karbonsav-1 "-oxid-nátriumsót kapunk. A termék azonos a 13. példában előállított termékkel. 55 Szabadalmi igénypontok: 60 1. Eljárás az 1 általános képletű 7-(helyettesít e 11) - a mino-3-(helyettesített)-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavszármazékok — ahol R1 2-fenil-2-hidroxi-acetil- vagy 2-(3-szidnon)-acetil-65 csoportot jelent,
