169396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-foszforamido- 3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
7 . 5. példa 2,0 g 6/3-di-(n-butil)-foszfamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-1 -oxidból kiindulva és az 1. példában leírt módon eljárva olaj alakjában 1,3 g 3-metil-7/3-di-(n-butil)-foszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. IR spektrum: vmax (CHC1 3 ): v c=0 1785 és 1760 cm-1 . NMR spektrum (CDC1 3): S 2,20 ppm (3-CH3). 6. példa 6,9 g foszforpentaklorid 60 ml diklórmetánnal készített szuszpenzióját cseppenként hozzáadjuk 8,09 g 6|3-fenilacetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l-oxid és 7,5 g dietilanilin 200 ml diklórmetánnal készített és lehűtött oldatához, miközben a hőmérsékletet -20 C -on tartjuk. A reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd -(15-20) C° hőmérsékleten 15 perc alatt 80 ml metanolt csepegtetünk hozzá, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten még további 3 órán át keverjük. Ezután 42 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk a keverékhez, 14 órán át 0—5 C -on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet először n sósavval, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A diklórmetános fázist csökkentett nyomáson koncentráljuk, ekkor 12,1 g maradékot kapunk, amit petroléterrel és dietiléterrel elmorzsolva 6,8 g 60-dimetilfoszfamidopenicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-1 -oxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 129,5—131 C . IR spektrum: vmax (nujol): i> c=0 1800 és 1765 cm-1 . 30 ml vízmentes dioxánhoz 6,0 g fenti terméket és 0,12 g diklórmetánfoszforsav-piridiniumsót adunk, és a keveréket 6 órán át forraljuk, miközben a reakció során képződött vizet az 1. példában leírt módon azeotrop desztülációval eltávolítjuk. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékot benzolban oldjuk, n sósavval, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az így kapott nyersterméket dietiléterrel elmorzsolva 4,7 g 3-metil-70 •dimetilfoszfamida -cef- 3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk halványsárga, szilárd, amorf termék alakjában, melyet dietiléterből átkristályosítjuk. A termék IR és NMR spektrumai az 1. példa szerint előállított termék spektrumaival azonosak. 7. példa 12,9 foszforpentakloridot 130 ml diklórmetánban szuszpendálunk, és ezt a szuszpenziót cseppenként hozzáadjuk 10,0 g 6j3-fenilacetamido-2,2-dimetil-penam- 3-karbonsav-p-nitrobenzilészter-1 -oxid és 8,0 g dietilanilin 100 ml diklórmetánnal készített és lehűtött oldatához, miközben a hőmérsékletet -20 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 8 -(15-20)C on 20 perc alatt 60 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet a fenti hőmérsékleten még 1 órán át okeverjük, 91 g dietilanilinnal elegyítjük, és 0,5 C -on 16 órán át keverjük. 5 A reakciókeveréket n sósavval, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot petroléterrel és dietiléterrel elmorzsolva 7,0 g 6/3-dimetüfoszfamido-10 penicillánsav-p-nitrobenzüészter-1-oxidot kapunk amorf szilárd termék alakjában. 50 ml vízmentes dioxánhoz 4,8 g fenti terméket és 0,07 g metánszulfonsav-piridiniumsót adunk. A keveréket 6 órán át visszafolyatással forraljuk, majd a 6. példában 15 leírt módon feldolgozzuk. 2,6 g 3-metil-70-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk szilárd, amorf alakban, melyet metanolból átkristályosítunk. IR spektrum: v^i (CHC13 ): vc=0 1780 és 20 1760 cm" 1. NMR spektrum (CDC1 3): 6 2,15 ppm (3-CH 3 ). [a]l° = +44° (c=l, kloroformban). Op.: 209-211 C°. 25 8. példa 4,6 g 6j3-dimetilfoszfamido-2,2-dimetil-penam-3--karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert -10 C°-on 50 ml 30 diklórmetánban oldunk, és ehhez az oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten, 10 perc alatt, keverés közben 2,2 g m-klórperbenzoesav 20 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, 35 vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,7 g 60-dimetilfoszfamidopenicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-l-oxidot kapunk szilárd, amorf alakban. Az így kapott ter-40 méket 150 ml ecetsavanhidridben oldjuk és 40 percig visszafolyatással forraljuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, 45 vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot az 1. példában leírt módon feldolgozva 2,2 g 3-metil-7/3-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklöretilésztert kapunk szilárd, amorf termék alakjában. 50 A fenti termék IR és NMR spektrumai az 1. példa szerint előállított vegyület spektrumaival azonosak. 55 9. példa 50 ml diklórmetán, 3,7 g 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-nitrobenzilészter-l-oxid és 1,6 g dietilanilin keverékéhez 0-5 C°-on 5 perc alatt, ke-60 verés közben, 1,5 g klórfoszforsavdimetilésztert adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, n sósavval és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson 65 koncentráljuk. 4,4 g 60-dimetilfoszfamidopenicillán-4
