169395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-foszforamido- 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
3 169395 4 Á (III) általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékok új vegyületek és a következőképpen állíthatók elő: az (V) általános képletű penicillin-G- (vagy -V-)-szulfoxid-származékokat - ahol R C6H S CH 2 - vagy a C 6 H s OCH 2 -csoport és R 2 észter-védőcsoport — inert oldószerben bázis jelenlétében foszforpentakloriddal kezeljük, s így a megfelelő iminokloridot képezzük, amelyet rövidszénláncú alkohollal kezelve, a megfelelő iminoétert állítjuk elő. Az így kapott iminoétert vízzel kezelve hidrolizáljuk és így a megfelelő (III) általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékhoz jutunk. Megfeleld inert oldószer a kloroform, diklórmetán, toluol és hasonlók. A foszforpentakloridot általában feleslegben használjuk 1 mól penicillin-származékra előnyösen több mint 2 mól feleslegben. Az előnyös reakcióhőmérséklet kb. —40Co-0C°. Savelvonó bázisként megfelelnek a tercier aminők, például piridin, kinolin, dietilanilin stb. A kapott iminokloridot izolálhatjuk, de általában a reakciókeveréket kezeljük feleslegben vett alkohollal és így képezzük az iminoétert. Rövidszénláncú alkohol lehet a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol stb. A reakció könnyen kivitelezhető a fenti hőmérsékleten (iminoklorid képzése). A hidrolízist előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, ahol a /3-laktám-gyürű még nem bomlik, ez a hőmérséklet általában kb. -10-+10C . 3. Penicillin—G— (vagy -V—)-szulfoxid-származékokat foszforpentahalogeniddel, majd alkohollal reagáltatva, a megfelelő iminoétert képezzük és ezt alkáliával kezeljük. A penicillin-G- (vagy -V—)-szulfoxid-származék és a foszforpentahalogenid reakcióját vízmentes inert oldószerben tercier amin-bázis mint savelvonószer jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő oldószer a kloroform, diklórmetán, toluol stb. A foszforpentakloridot általában feleslegben, 1 mól penicillin-származékra előnyösen több mint 2 mól feleslegben alkalmazzuk. A reakcióhoz megfelelő hőmérséklettartomány kb. — 40 C -0 C . Savelvonóként használható bázisok például a tercier aminők, így a piridin, kinolin, dietilanilin stb. A kapott iminokloridot izolálhatjuk, de általában a reakciókeveréket kezeljük feleslegben vett alkohollal és így képezzük az iminoétert. Rövidszénláncú alkoholként használható például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol stb. A reakció könnyen végbemegy az iminoklorid-képzéshez használt fenti hőmérsékleten. Az így kapott iminoétert - izolálás nélkül - feleslegben vett oázissal kezelve kapjuk az (I) általános képletű foszfamidopenicillin-vegyületeket. Bázisként alkalmazhatók például a tercier aminők, így piridin, kinolin, dietilanilin stb., vagy valamely szervetlen bázis, így nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát stb. A kapott (I) általános képletű vegyületek gyűrűtágítással a megfelelő 7-foszfamido-cefalosporinokká, majd ezeK a megfelelő 7-izocianato-cefalosporinokká alakíthatók. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Ha más megjelölés nem szerepel, a részek és százalékok súlyban értendők. 5 1. példa 6,9 g foszforpentaklorid 60 ml diklórmetánnal készített szuszpenzióját cseppenként hozzáadjuk 8,09 g 6j3-fenilacetamidopenicillánsav-2,2,2-triklór-10 etilészter-4-oxid és 7,5 g dietilanilin 200 ml diklórmetánnal készített és lehűtött oldatához, miközben a hőmérsékletet -20 C -on tartjuk. A reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd —(15-10) C hőmérsékleten 15 perc 15 alatt 80 ml metanolt csepegtetünk hozzá, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten még további 3 órán át keverjük. Ezután 42 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk a keverékhez, 14 órán át 0-5 C°-on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet elő-20 szőr a sósavval, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A diklórmetános fázist csökkentett nyomáson koncentráljuk, ekkor 12,1 g maradékot kapunk, amit petroléterrel és dietiléterrel elmorzsolva 6,8 g 60-dimetilfoszfamidopenicillánsav-25 -2,2,2-triklóretilészter-l-oxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 129,5-131 C°. IR spektrum: vmax (nujol): y c = 0 1800 és 176! cm"1 . 2. példa 12,9 g foszforpentakloridot 130 ml diklórmetánban szuszpendálunk és ezt a szuszpenziót cseppen-35 ként hozzáadjuk 10,0 g 6j3-fenilacetamidopenicillánsav-p-nitrobenzilészter-1-oxid és 8,0 g dietilanilin 100ml diklórmetánnal készített és lehűtött oldatához, miközben a hőmérsékletet —20 C -on tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hő-40 mérsékleten keverjük, majd -(15-20) C°-on 20 perc alatt 60 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet a fenti hőmérsékleten még 1 órán át keverjük, 91 g • dietilanilinnal elegyítjük és 0-5 C -on 16 órán át keverjük. 45 A reakciókeveréket n sósavval, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot petroléterrel és 50 dietiléterrel elmorzsolva 7,0 g 60-dimetilfoszfamidope nicillánsav-p-nitrobenzilészter-1 -oxidot kapunk amorf szilárd termék alakjában. 55 3. példa 4,6 g 6ß-dimetilfoszfamidopenicillansav-2,2,2-triklóretilésztert -10C°-on 50 ml diklórmetánban oldunk, és ehhez az oldathoz ugyanezen a hőmér-60 sékleten, 10 perc alatt, keverés közben 2,2 g m-klórperbenzoesav 20 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magné-65 iumszulfáton" szárítjuk és csökkentett nyomáson 2
