169394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, heterociklusosan helyettesített diaminok előállítására
169394 port. Het jelentése előnyösen imidazol-, tiazol-, vagy piridilcsoport, mely csoportok adott esetben metilcsoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva. X jelentése előnyösen kénatom, vagy =NY álta- 5 lános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom vagy ciancsoport. Előnyösen a következő vegyületeket állítjuk elő: N,N, -bisz/2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil/tiokarbamid, N-ciano-N',N,, -bisz/2-[(4-metil-5-imidazolil)--metütio]-etil/-guanidin, N,N'-bisz/2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil/-guanidin és N-ciano-N',N"-bisz/2-[(2-tiazolil)-metiltio]-etil/-guanidin. 10 15 Az X helyén kénatomot tartalmazó vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely R,NH2 álta- 20 lános képletű amint, ahol Rj jelentése megegyezik az I általános képletben megadottakkal, széndiszulfíddal, majd rövidszénláncú alkilhalogeniddel, vagy -szulfáttal, például metiljodiddal vagy dimetüszulfáttal reagáltatunk és így III általános képletű 25 ditiokarbamidsav észtert kapunk, amely természetesen savaddíciós sója formájában is létezik és amely képletben A jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Ezt követően a III általános képletű vegyületet bázikus körülmények között (például eta- 30 nolban oldott nátrium-etoxid jelenlétében) R2NH 2 általános képletű aminnal reagáltatjuk tovább. Ha RÍ és R2 jelentése azonos, a kívánt vegyületet előállíthatjuk a III általános képletű közbenső termék izolálása nélkül feleslegben vett (kettő vagy 35 több mól) RjNH2 általános képletű amin és széndiszulfid reagáltatásával, oldószerként előnyösen etanolt alkalmazva. \ Az X helyén NY csoportot tartalmazó I álta- 40 / lános képletű vegyületeket közvetlenül vagy közvetve úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási anyagként IV általános képletű vegyületeket használunk, mely képletben Q jelentése kén- vagy oxigén atom, A 45 jelentése alkücsoport és Y' ciano- vagy benzoilcsoportot vagy -S02Ph képletű csoportot jelent. Ha valamely IV általános képletű vegyületet az RjNH2 általános képletű amin ekvivalens mennyiségével reagáltatunk, V általános képletű vegyületet 50 kapunk. A reakciót oldószerben, például etanolban végezhetjük, 20-100 C° közötti hőmérsékleten. Ha az V általános képletű vegyületet oldószerben vagy anélkül R2NH 2 általános képletű vegyülettel reagáltat- 55 juk, VI általános képletű vegyületet kapunk. A reakció második lépését úgy is módosíthatjuk, hogy az V általános képletű vegyülethez először ezüstsót, például ezüstnitrátot adunk, a keletkezett ezüst-merkaptidot eltávolítjuk, majd R2NH 2 álta- 60 lános képletű aminnal történő reagáltatás után a VI általános képletű vegyületet állítjuk elő. Amennyiben Rí és R2 jelentése azonos, egylépéses reakcióval is előállíthatjuk a kívánt vegyületet, ha az RjNH2 általános képletű amint a IV 65 általános képletű vegyület minden móljára két vagy több mól feleslegben alkalmazzuk. A reakciót ebben az esetben is oldószerben vagy anélkül végezhetjük, magasabb hőmérsékleten, például 80-120C on, az oldószer például forrásponton tartott piridin lehet. A találmány körébe tartozik azon VI általános képletű vegyületek előállítása is, ahol Y' jelentése ciáno«csoport, vagy -S02Ph képletű csoport, minthogy ezek a vegyületek is az I általános képlet körébe tartoznak. Az Y' helyén benzoil- vagy ciánocsoportot tartalmazó VI általános képletű vegyületek savas hidrolízisével olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol Y jelentése hidrogénatom és az Y' helyén ciánocsoportot tartalmazó VI általános képletű vegyületek enyhe savas hidrolízise Y helyén CONH2-csoportot tartalmazó I képletű vegyületekhez vezet. Az Y helyén ciánocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállíthatók X helyén kénatomot tartalmazó vegyületekből kiindulva is, ha ez utóbbiakat ciánamid nehézfém sóival, például ólom-, higany- vagy kadmiumcianamiddal reagáltatjuk oldószerben, mint például acetonitrilben és/vagy dimetilformamidban. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy valamely VII általános képletű tiokarbamidból indulunk ki. Valamely VII általános képletű vegyület rövidszénláncú alkilhalogeniddel, például metiljodiddal való reagáltatása VIII általános képletű izotiokarbamidot eredményez, mely képletben A jelentése rövidszénláncú alkücsoport, és az izotiokarbamidot R2NH 2 általános képletű aminnal reagáltatva jutunk a kívánt vegyülethez. Az olyan X helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületeket, amelyeknél Rí és R2 jelentése azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy az RiNH2 általános képletű vegyületet karbonil-di-imidazollal reagáltatjuk és a reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, ömledékben vagy oldószerben, például dimetilformamidban hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az R!NH2 általános képletű aminők előállítását az 1 305 547 és az 1 338 169 lajstromszámú nagybritanniai szabadalmi leírásokban ismertettük és ugyanott közöltük a VII általános képletű vegyületek előállítási módját is. Mint már említettük, az I általános képletű vegyületek az állatok testében gyógyászatilag aktív hatást fejtenek ki, vagyis az antihisztaminok, például mepyramin által nem gátolt bizonyos hisztamin hatások antagonistái. Azt találtuk például, hogy az I általános képletű vegyületek szelektíven gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsav szekrécióját uretánnal érzéstelenített patkányok átáramoltatott gyomrából. Az uratánt intravénásán adagoltuk, 0,5-256 mikromól/kg mennyiségben. Hasonlóképpen más szövetekre gyakorolt hisztaminhatások ellen is antagonistaként viselkednek az I általános képletű vegyületek, azaz a már említett Black és társai, megjelölése szerint H-2 receptor inhibitorok. Ilyen szövet például a tengerimalac átáramoltatott izolált szívpitvara és az izolált 2
