169380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-dialkoxi-2-metil- 4-oxotetrahidro- kinolin- és -1-karbonsav-alkil-észterei előállítására
169380 mink. Adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy az V általános képletű észtert közvetlenül a III általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Ezen a reakció során a VI általános képletű vegyületek ciklizálásakor használt reagenseket használjuk, és azonos reakciókörülményeket biztosítunk. Az átalakítást előnyösen polifoszforsawal végezzük. •A kiindulási anyag előállítására vonatkozó változatot, amely lényegében az A eljárás módosítása, a B reakcióegyenlet-vázlaton mutatjuk be. Az első lépés a vajsav-észtert egy X—COOR általános képletű vegyülettel acilezzük, ahol az általános képletben X és R az előzőekben megadott jelentésű, amikor megkapjuk a II. általános képlet körébe tartozó VII általános képletű vegyületeket. Ezt az acilezési reakciót az előzőekben ismertetett A eljárásváltozat harmadik lépéséhez teljesen hasonlóan végezzük. A B eljárásváltozat 2. lépéseként a VII általános képletű vajsav-észtert szelektív hidrolízissel az ugyancsak a II. általános képlet körébe tartozó VIII általános képletű vajsav-származékká alakítjuk. A szelektív hidrolízist vagy bázikus vagy savas reakcióelegyben végezzük. Ha a savas hidrolízist választjuk, úgy a vajsav-észtert általában 2 n és 8 n közötti töménységű hidrogénklorid oldattal reagáltatjuk 40 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, néhány órán, például két órán át. Ha a szelektív hidrolízishez bázikus reakcióelegyet választunk, úgy az észtert vizes alkanollal, mint például vizes metanollal vagy vizes etanollal készült elegyben, szobahőmérsékleten mólekvivalens mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal reagáltatjuk. A reakcióidő több, például 16 óra. Ezután a találmány szerinti eljárással a II. általános képlet körébe tartozó VIII általános képletű vajsav-származékot az la. általános képletű végtermékké ciklizáljuk. A gyűrűzárási reakciót pontosan az előzőekben megadottak szerint végezzük. Ahogy az a B reakcióegyenlet-vázlatból látható, a VII általános képletű vajsav-észter közvetlenül is átalakítható az la. általános képletű vegyületté oly módon, hogy az előzőekben a VI általános képletű vegyület gyűrűzárása kapcsán megadott reakciókörülmények között az adott reagensekkel reagáltatjuk. Az V általános képletűV vajsav-észter-származék előállítására úgy járunk el, hogy a megfelelő IX általános képletű 3,4-dialkoxi-anilint egy X általános képletű acetecetsav-alkil-észterrel reagáltatjuk, majd a kapott XI általános képletű telítetlen vajsav-észter kettős kötését hidrogénezzük (C reakcióegyenlet). Az anilin-származéknak az acetecetsav-észterrel való reakcióját Elderfield szerint végezzük [Heterocyclic Compounds, 4. kötet, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1952)]. A telítetlen vegyértékkötés katalitikus hidrogénezésére Freifelder szerint járunk el [Practical Catalytic Hidrogenation, Techniques and Applications, Wiley-Interscience, New York (1971)]. A 3,4-dialkoxi-anilinek jól ismert vegyületek, ezekre vonatozik az 1 531 495 számú francia szabadalmi leírás [Chemical Abstracts, 71, 70509n (1969)] és az 1138 540 számú brit szabadalmi leírás [Chemical Abstracts, 70, 77818a (1969)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerészeti készítmények alakjában ada-5 góljuk. Ezek a készítmények olyan gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak, amelyet az adagolás módja és az elfogadott gyakorlat szerint választunk ki. így például adagolhatjuk a hatóanyagot orálisan, például keményítőt, tejet, 10 cukrot, bizonyos szilikátokat stb. tartalmazó tablettaként, vagy kapszulaként hasonló vagy egyenértékű hígítóanyagokkal együtt. Adagolhatjuk a hatásos vegyületeket orálisan szuszpenzióként is, amely illatosító és színezőanyagokat tartalmazhat. 15 Ezenfelül adagolhatok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek parenterálisan, azaz például intravénásán vagy szubkután is. Az orális adagolásra készült tabletták vagy kapszulák előnyösen 25 mg és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot 20 tartalmaznak. Az orvosok megtudják majd határozni azt a hatóanyagmennyiséget, amely a legjobb hatást váltja ki az egyes betegeknél, ez a mennyiség pedig az adagolás módjától, a beteg korától, súlyától és 25 egyéni alkatától függ. Általában azonban felnőttnek naponta két-négyszeri alkalommal összesen 25 mg és 1500 mg közötti mennyiségű hatásos vegyületet adunk. A legtöbb esetben naponta legfeljebb 600 mg hatóanyag adagolása szükséges. 30 A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. A találmány szerinti vegyületek előállítását arab számmal, a kiindulóanyagok előállítását pedig római számmal jelölt példák mutatják be. 35 I. példa A 3-[(3,4-dimetoxi)-anilino]-2-buténsav-40 -etilészter előállítása Dean-Stark-csapdával felszerelt reakcióedénybe 62,0 g 4-aminoveratrolt, 63,0 g acetecetsav-etil-észtert, 375 ml benzolt és 2,1 ml ecetsavat töl-45 tünk, majd addig melegítjük visszacsepegő hűtő alatt a víz eltávolítására, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen végbemegy. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amikor 50 desztillációs maradékként egy sötét színű, állás közben kikristályosodó olajos terméket kapunk. A terméket hexánból kikristályosítjuk,o amikor sárgásbarna színű porként 79,0 g, 59-60 C° hőmér-55 sékleten olvadó anyagot kapunk. Ezután még 6,7 g, 54-56 C° hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Kismennyiségü mintát etanol és víz elegyéből kikristályosítva analitikai mintához jutunk, ennek olvadáspontja 57—58 C . 60 Elemanalízis a Ci4 Hi 9 N0 4 képletre: 65 számított: C =63,38%, N = 5,28%, H = 7,22%, mért: C =63,45%, N. = 5,33%. H = 7,06%, 3
