169362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav- illetőleg 6-helyettesített 6-aminopenam- 3-karbonsav-származékok előállítására
15 169362 16 fényben sötét sávot mutat, és amelyet rendszerint a látható fényben egy sötétsárga sáv előz meg, elkülönítjük és etilácetáttal eluáljuk. Az így kapott termék infravörös színképe kloroformban a következő értékeket mutatja: 2,8 -- 3,1 mikron (OH), 5 5,65 mikron ((3-laktám), 5,72 mikron (észter). A magmágneses rezonancia-színkép: benzilidén-és C5 -protonok éles szingulett alakjában 532 és 338 ppm értékeknél (CDCl3 -ban, tetrametilszilántól a csökkenő térerősségek felé). 10 A 6-hidroximetil-6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert 40% körüli termelési hányaddal kapjuk. A 3—5. példákban leírt cefalosporin-származékokkal analog további penicillin-sorbeli származé- 15 kokat is előállíthatunk a fent leírt eljárással. 10. példa A 7-amino-származékok előállítása 20 a 3-21. példákban leírt termékeknek megfelelő iminovegyületekből A 3-9. példákban leírt vegyületek 7-amino-funkciójának felszabadítása oly módon történik, 25 hogy a vegyületet megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségű anilin-hidrokloriddal reagáltatjuk metanolban, szobahőmérsékleten, 1 —24 órai keveréssel. Metanol helyett más rövidszénláncú alkanolokat is használhatunk, elsősorban etanolt. Az alkalmazott 30 alkanolt azután vákuumban (0,1 Hgmm-oszlop körüli nyomáson) elpárologtatjuk. A maradékként kapott termék körülbelül 1 óra alatt kikristályosodik. A kapott kristályokat éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, néhányszor mossuk, majd 10 ml 8 pH-ér- 35 tékű vizes foszfát-pufferoldatot adunk hozzá. Ezt az elegyet azután éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform és etil- 40 acetát 4 : 1 arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból kinyerjük a kívánt 7-amino-vegyületet, amelyet a szokásos módon azonosítunk. 11. példa 45 A 7-amino-származékok előállítása a 3-21. példákban leírt termékeknek megfelelő iminovegyületekből 50 A 3-21. példában leírt vegyületek 7-amino-funkciójának felszabadítása oly módon is történhet, hogy a vegyületet valamely alkoholos oldószerben, sav jelenlétében 2,4-dinitro-fenilhidrazinnal reagáltatjuk. Ezt az eljárást az alábbiakban 55 egyes jellemző példaként vett vegyületek esetében részletesen ismertetjük, további vegyületek esetében ugyanilyen módon járunk el. A) 7-metoxi-7-amino-cefalosporánsav- 60 -benzhidrilészter 100 mg porított 2,4-dinitro-fenilhidrazin, 85,5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 3 ml abszolút etanol elegyét 30 percig keverjük. Ezután 65 hozzáadjuk 304 mg 7-metoxi-7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 3 ml etanol és 0,5 ml diklórmetán elegyével készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot etanollal alaposan utánamossuk, a mosófolyadékot a szürlettel egyesítjük és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A kapott szilárd bepárlási maradékot éterrel többször mossuk, majd nitrogén-gázáramban megszárítjuk. A fenti módon kapott szilárd termék a 7-metoxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter p-toluolszulfonsavas sója. A fenti módon kapott p-toluolszulfonsavas sót az alábbi módon alakítjuk át a szabad aminná: 3,5 ml éter, 0,5 ml etilacetát, 2 ml víz és 22 mg dikáliumhidrogénfoszfát elegyéhez 100 mg 7-metoxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter p-toluolszulfonsav-sót adunk és az elegyet néhány percig élénken rázzuk. A fázisok szétválása után a vizes fázist elkülönítjük, éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott gyantaszerű maradékot kevés kloroformban oldjuk, az oldatot nagyvákuumban bepároljuk és ezt a műveletet többször megismételjük. Az ily módon végül kapott termék infravörös és magmágneses rezonancia-színképe a 7-metoxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter feltételezett szerkezetének megfelelő értékeket mutat. B) 7-metil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 109 mg porított 2,4-dinitro-fenilhidrazin, 106 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 10 ml etanol elegyét 30 percig keverjük. Ezután 300 mg 7-metil-7--(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 3 ml etanollal készített oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot etanollal alaposan utánamossuk, a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A kapott maradékot a 7-metil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter p-toluolszulfonsavas sója, ezt az alább ismertetendő módon alakíthatjuk át a megfelelő szabad bázissá, amelynek jellemző adatai a következők: Magmágneses rezonancia-színkép: 1,6 6 (7a-metü), 1,95 0 (acetil), 3,05, 3,35, 3,4, 3,7 Ő (SCH2 ), 4,58, 4,72, 4,85, 5,07 0 (CH2 OAc), 4,6 5 (6a-H), 6,86 6 (CH02 ), 7,3 6 (aromásak). Infravörös színkép: /3-laktám- és észter-karbonil-csoportok 5,63, illetőleg 5,76 mikronnál. MS: 452, 382, 285. A p-toluolszulfonsavas sónak a szabad aminná való átalakítása az alábbi módon történhet: 3,5 ml éter, 0,5 ml etilacetát, 2 ml víz és 22 mg dikáliumhidrogénfoszfát elegyéhez 100 mg 7-hidr: oximetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter p-toluolszulfonsav-sót adunk, majd az elegyet né-8
