169362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav- illetőleg 6-helyettesített 6-aminopenam- 3-karbonsav-származékok előállítására
3 169362 4 A találmány szerinti eljárást összefoglalólag három fő lépés jellemzi, első lépésként a penicillinilletőleg cefalosporin-származék 6- illetőleg 7-amino-csoportjának imino-származékát állítjuk elő. Ezt az iminoszármazekot azután a kívánt Rí csoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk, az e célra alkalmazandó vegyület megválasztása a kívánt Rí csoport természetétől függ. Harmadik lépésként kívánt esetben újból helyreállítjuk az aminocsoportot. Közelebbről megjelölve, (III) általános képletű kiindulóanyagként 6-amino-penicillánsav vagy 7-amino-cefalosporánsav vagy ezek észterei szerepelnek. A (III) általános képletben szereplő (Z) jel egy CH, -CKCH3 ) 2 vagy I -C-CH2 0-CO-CH 3 10 15 20 csoportot képvisel, az M jel jelentése megegyezik a fent adott meghatározás szerintivel. A (Z) helyén álló csoporttól függ, hogy a vegyület penicillinvagy cefalosporin-szerkezetű-e, a találmány szerinti eljárásban szereplő vegyületek további helyettesítői 25 általában akár a penicillin-, akár a cefalosporin-sorbeli vegyületekben szerepelhetnek, ezért a (Z) jel ilyen használatával is a kétféle sorbeli vegyületekre egyaránt kiterjedő találmány szerinti eljárás egységességét kívánjuk szemléltetni. 30 A találmány szerinti eljárás lényegileg az aminocsoporttal szomszédos gyűrííszénatomot érinti, a (Z) helyén álló csoport természete nincs befolyással az eljárásra. A jelen leírásban szereplő vegyületek konkrétan megadott helyettesítői azonban 35 csupán a találmány előnyös alkalmazási lehetőségeit szemléltetik, a szakértő számára nyilvánvaló, hogy számos más analóg helyettesítő is szerepelhet e vegyületekben. A találmány szerinti eljárás első lépésében fel- 40 használásra kerülő reagens valamely (IV) általános képletű aromás aldehid, amely adott esetben p-helyzetű nitro-szubsztituenst tartalmaz, ez azt jelenti, hogy a képletben szereplő G hidrogénatomot vagy nitrocsoportot képvisel. A (IV) általános kép- 45 létű reagensként tehát p-nitro-benzaldehidet vagy benzaldehidet alkalmazunk. A (III) általános képletű kündulóanyagot és a (IV) általános képletű aromás aldehidet megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségekben elegyítjük 50 egymással, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben. Oldószerként például etanol, dioxán, acetonitril, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, benzol, toluol, diklórmetán, kloroform vagy hasonlók alkalmazhatók. 55 A reakció szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten könnyen végbemegy. Minthogy ez a kondenzáció egyensúlyi reakció és minthogy a reakciótermékek egyike víz, a reakció folyamán a vizet eltávolítjuk 60 a reakcióelegyből valamely erre alkalmas ismert módszer, például azeotropos desztilláció, molekuláris szűrők, kémiai vízlekötés (káliumkarbonát, magnéziumszulfát stb. vagy borát-észterek segítségével) alkalmazásával. Az e célra adott esetben 65 célszerűen alkalmazható módszer függ a reakció közelebbi körülményeitől. A reakció befejeztével az oldószert elpárologtatjuk a reakcióelegyből. Ezután az (V) általános képletű iminoszármazekot kinyerjük és felhasználjuk a következő reakciólépésben. E következő reakciólépés abból áll, hogy az imino-nitrogénatommal szomszédos szénatomra bevisszük az R! helyettesítőt. Ezt a reakciót valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben folytatjuk le, erre a célra a fentebb említett oldószerek alkalmasak. Emellett valamely aktiválószert, mint szerves vagy szervetlen bázist is alkalmazunk a reakcióelegyben. Aktiválószerként bármely ilyen célra alkalmas szerves vagy szervetlen bázis felhasználható. Célszerűen valamely rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmazó tercier alkilamin, mint trietilamin vagy diizopropil-etilamin alkalmazható, az említett aminokban szereplő rövidszénláncú alkilcsoportok egyformák vagy különbözőek lehetnek és 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. Alkalmas erre a célra a piridin is. Jól felhasználhatók továbbá lítiumalkilvagy lítiumarii-vegyületek, a lítiumalkil-vegyületek alkilcsoportjai 1-4 szénatomot tartalmazhatnak, az ilyen vegyületek példáiként a terc-butillítium és a fenillítium említhetők. Használható továbbá nátriumhidrid is. Az aktiválószert az (V) általános képletű vegyület oldatához alacsony, -100C°oés 0C° közötti, előnyösen -100 C és -60 C közötti hőmérsékleten, közömbös gázlégkörben adjuk hozzá. Az alkalmazandó aktiválószer mennyisége olyan legyen, hogy határozott színváltozást idézzen elő az oldatban. Az oldat színe ugyanis jelzi azt, hogy az (V) általános képletű vegyület aktivált alakban van jelen az oldatban. Az aktivált (V) általános képletű vegyületet nem különítjük el a reakcióelegyből, hanem közvetlenül hozzáadjuk a reakcióelegyhez a következő reakciólépésben alkalmazásra kerülő reagenst. Az aktivált (V) általános képletű vegyülettel a kívánt Rí csoport bevitele céljából reagáltatandó reagens megválasztása nyilvánvalóan a bevinni kívánt RÍ csoport természetétől függ. Az alábbi I. táblázatban megadjuk az egyes kívánt R! csoportok bevitelére alkalmas reagens-típusokat. I. táblázat Reagens Rí 1. rövidszénláncú alkilszulfátok vagy halogenidek rövidszénláncú alkil 2. rövidszénláncú alkilperoxidok rövidszénláncú alkoxi 3. rövidszénláncú alk ildiszulfidok vagy alkánszulfenilhalogenidek rövidszénláncú alkiltio 2
