169332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(béta-alkil-amino-etil)- 2-metil-dinolo [1,7-ab] [1] benzazepin-származékok előállítására

9 169332 10 A tiszta hidroklorid-sót vízben szuszpendáljuk és fölös mennyiségű ammóniával és éterrel rázogatjuk. Sárgás viszkózus szirup alakjában tiszta bázist, azaz 6,7-dihidro-2-metil-l-(2-metilamino-etil)-indolo[1,7-ab] [l]benzazepint kapunk, fp.: kb. 160C°/10_S

Hgmm. 4. példa Az 1. és 3. példában felhasznált kiindulási anyagokat, azaz a III. képletű l-[2-(N-etoxikarboniI-N-metil-amino)-etil]-l,2,6,7-tetrahidro-2-metil-indolo[1,7-ab] [ljbenzazepint és a II. képletü 6,7-dihidro-2-metil-l-(2-metilamino-etil)-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint is a IX. és VI. általános képletnek megfelelő 1 -(2-dimetilamino-etil)-6,7-dihidro-2-metil-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepinből kiindulva állíthatjuk elő, redukcióval és klórhangyasavetilészteres dimetilezéssel (lásd. 1. példa) illetve klórhangyasavetilészteres dimetilezéssel és káliumhidroxidos kezeléssel (az utóbbi 2 műveletet az 1. példa utolsó és első bekezdésével analóg módon végezzük). Az l-(2-dimetilamino-etil)-6,7-dihidro-2-metil-indolo[1,7-ab] [l]benzazepint következőképpen állítjuk elő: 4,9 g N-amino-iminodibenzil-hidroklorid, 1,8 g metil-etil-keton és 20 ml etanol elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A meleg elegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel és éterrel kezeljük, az éteres fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket kb. 15ÜC°-on/10"4Hgmm ledesztilláljuk és könnyűolajból kristályosítjuk. 2,4g 6,7-dihidro-l,2--dimetil-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint kapunk. Op.: 76-77 C°. 2,34 ml 5,4 n etanolos dimetilamin-oldatot enyhe lehűtés közben 13,6 ml jégecettel elegyítünk. 0,95 ml 40%-os formaldehid-oldatot, majd 2,1 g 6,7-dihidro-l ,2-dimetil-indolo-[l ,7-ab][l ] benzazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán át 90 C -on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk és vízben és éterben felvesszük. Az étert elválasztjuk és 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas vizes extraktokat meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot bepároljuk és kb. 130C°-on/ /10~4 Hgmm ledesztilláljuk. 1,8 g (kitermelés: 69,5%) 1 -(2-dimetilamino-etil)-6,7-dihidro-2-metil-indolo[l,7-abl [ljbenzazepint kapunk. Az oxalát 154-155 C-on olvad. 5. példa A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat állítunk elő: Transz-1,2,6,7-tetrahidro-2-metil-1 --(2-metilamino-etil)-indolo[l,7-ab] [1J-benzazepin-hidroklorid 56,5 mg Laktóz 120,5 mg Talkum 7,2 mg Magnéziumsztearát 0,8 mg Kukoricakeményítő 115,0 mg összsúly: 300,0 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 1 -(/J-alkilamino-etil)-2-metil-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin-származé-5 kok (mely képletben R jelentése metil- vagy etil-csoport) és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet 10 (mely képletben R jelentése a fent megadott) valamely redukálószerrel, előnyösen cinkkel és sósavval, vagy nátriummal tetrahidrofurán és folyékony ammónia elegyében reagáltatunk, vagy b) valamely (III) általános képletű uretánt (mely 15 képletben R jelentése a fent megadott és X jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) valamely alkálifémhidroxiddal, előnyösen káliumhidroxiddal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános kép-20 létű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1975. március 21.) 2. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) 25 általános képletű vegyületben levő -COOX általános képletű csoportot - ahol R és X jelentése az 1. igénypontban megadott — alkálifémhidroxidos kezeléssel hasítjuk le. (Elsőbbség: 1974. március 25.) 30 3. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárásváltozata és a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására 35 azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén metil-csoportot tartalmazó (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1974. március 25.) 40 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-1,2,6,7-tetrahidro-2-metil-l-(2-metilamino-etil)-indolo[l ,7-ab] [ 1 Jbenzazepin-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy 45 a) (II) általános képletű kiindulási anyagként 6,7-dihidro-2-metil-l-(2-metilamino-etil)-indolo[1,7-ab] [ljbenzazepint alkalmazunk, vagy b) (III) általános képletű kiindulási anyagként 1 -[2-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-etil]-l ,2,6,7-tet-50 rahidro-2-metil-indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint alkalmazunk. (Elsőbbség: 1974. március 25.) 5. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárásváltozata és a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 55 R helyén etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén etil-csoportot tartalmazó (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 60 1974. március 25.) 6. Az 1. igénypont b) eljárásváltozata és a 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-1-(2-etilamino-etil)-1,2,6,7-tetrahidro-2--metil-indolo[ 1,7-ab ][ 1 Jbenzazepin-hidroklorid elő-65 állítására azzal jellemezve, hogy (III) általános kép-5