169326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására aktivészteres módszerrel katalizátorok hozzáadása útján
169326 19 20 Analízis a C^t^NsC^ képlet (mólsúly 321,4) alapján: számított: C =59,80%, H =7,21%, N = 13,08%, talált: C =59,6%, H =7,2%, N = 12,8%. b) Z-Pro-Ile-Gly-NH2 20 g (62,2 mmol) Z-Ile-Gly-NH2 600 ml 3 : 1 arányú metanol-dimetilformamid elegyben készült oldatához kevés Pd(OH)2/BaS0 4 katalizátort adunk. Keverés közben a reakcióelegyen hidrogéngázt vezetünk keresztül, miközben 1 n metanolos sósav oldat becsepegtetésével automata titrálóberendezés segítségével 4,5 pH-értéket tartunk fenn. Miután a reakcióelegy már több sósav oldatot nem vesz fel, a katalizátort leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml dimetilformamidban feloldjuk. Az oldathoz 23 g (62 mmól) Z-Pro-ONp-t, 8,1 ml N-etilmorfolint és 1,5 g (9,4 mmól) 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolint adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, végül nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük és lehűtjük. Csapadék válik ki, amelyet leszívatunk és egymás után telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 2n sósavval és vízzel eldörzsölünk. Az eldörzsölt elegyet megszárítjuk és további tisztítás céljából etilacetáttal alaposan eldörzsöljük, leszívatjuk és szárítjuk. Hozam 20,7 g (80%), olvadáspont 182-184 C°, [a]D = -63,2 (c = 1, metanolban). A fentiekkel azonos eredményhez jutunk, ha az említett kinazolin származék helyett a) ' 1 -hidroxi-4-metil-2-piridint, b) l-hidroxi-6-metoxi-benzo-triazolt vagy c) l-hidroxi-5-metil-benzo-triazolt használunk. 9. példa Z-Asp(OBu*)-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Asn-ThrCBu^-OBu* I. H-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Asn-TriríBu*)-OBu* • CH3COOH kiindulóanyag előállítása a) Z-Asn-ThríBu^-tW 42,85 g (161 mmól) Z-Asn-OH, 43 g (161 mmól) olajos H-ThríBu^-OBu^Z-ThríBu*)-OBu* • HCl katalitikus hidrogénezésével metanolos sósav hozzáadása közben 4,5 pH-értéken előállítva] és 21,75 g (161 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazol keverékét 325 ml dimetilformamidban feloldjuk. Ehhez 21 ml N-etilmorfolint és 0 C°-on 35,45 g diciklohexokarbodiimid 80 ml dimetilformamidban készült hideg oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 C -on, 1 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszívatjuk és a szűrletet nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és nátriumhidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist 2,5%-os káliumhidrogénszulfát oldattal, nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel kirázzuk és vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot petroléterrel eldörzsöljük és leszi-5 varjuk.v Hozam 65,8 g, olvadáspont 110-115 C . A terméket' etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Hozam 52,4 g (68%), olvadáspont 120-122 C°, [a]2D ° =-7,6° (c = l, metanolban). 10 b) H-Asn-ThKBu^-OBu* • HCl 44.7 g (93,2 mmól) Z-Asn-ThríBu^-OBu* 300 ml metanolban készült oldatához kevés Pd(OH)2/BaS0 4 katalizátort adunk. Keverés köz-15 ben a reakciókeveréken hidrogéngázt vezetünk keresztül, miközben 1 n metanolos sósav oldat becsepegtetésével önműködő titrálóberendezésen keresztül 4,5 pH-értéket tartunk fenn. Miután az oldat több sósavat már nem vesz fel, a katalizátort 20 leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, a kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük és éjjelen át jégszekrényben állni hagyjuk. Másnap a kivált csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. Hozam 33,65 g (95,6%), olvadáspont 25 110-113 C°, [a£° =-2,6 (c= 1, metanolban). Analízis a C16 H3 2 N 3 0 5 C1 képlet (mólsúly 382) alapján: számított: C = 50,32%, H = 8,45%, 30 N= 11,01%, talált: C = 50,0%, H = 9,0%, N = 10,9%. c) Z-Ile-Asn-ThríBuVOBu* 35 21.8 g (82 mmól) Z-Ile-OH, 31,3 g (82 mmól) H-Asn-ThríBu^-OBu* • HCl, 11,1 g 1-hidroxi-benzo-triazol és 10,7 ml N-etilmorfolin 150 ml dimetilformamidban készült oldatához 0C -on 18,1 g 40 diciklohexilkarbodiimid 70 ml dimetilformamidban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 C -on, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. A feldolgozást az a) pont előírásai sze-45 rint végezzük. A kapott terméket 150 ml etilacetátban feloldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a terméket 750 ml petroléterbe bekeverjük. Hozam 43,37 g o (87%), olvadáspont 144-146 C°, MD0 =-20,5° (c= 1, metanolban). 50 Analízis a C30H48N4O8 képlet (mólsúly 592,75) alapján: számított: C =60,82%, H =8,15%, N = 9,46%, 55 talált: C = 60,9%, H = 8,4%, N = 9,2%. d) H-Ile-Asn-ThríBu^-OBu' • HCl 60 38,6 g (65,2 mmól) Z-Ile-Asn-Thr—Bu*)—OBU* b) pont szerint, metanolban katalitikusan hidrogénezünk. A kapott termék éterben oldható és nagyvákuumban amorf terméket eredményez. Hozam 33,2 g (100%), [a]" =+5,9° 65 (c= 1, metanolban). 10
