169326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására aktivészteres módszerrel katalizátorok hozzáadása útján

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169326 Bejelentés napja: 1972. VI. 30. (HQ-1495) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. Vu. 01. (P 21 32 767.3) 1972.1.20. (P 22 02 613.7) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. VII. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 Bejelentés napja: 1972. VI. 30. (HQ-1495) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. Vu. 01. (P 21 32 767.3) 1972.1.20. (P 22 02 613.7) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. VII. 30. 1 ORSZÁGOS rALALMANI HIVATAL 1 Bejelentés napja: 1972. VI. 30. (HQ-1495) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. Vu. 01. (P 21 32 767.3) 1972.1.20. (P 22 02 613.7) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. VII. 30. Feltalálók: dr. König Wolfgang vegyész, Langenhain/Taunus, dr. Geiger Rolf vegyész, Frankfurt/Main, dr. Wissmann Hans vegyész, Bad Soden/Taunus, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Hoechst AG. Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás peptidek előállítására aktívészteres módszerrel katalizátorok hozzáadása útján 1 Az 1917 690, 1937 656, 1939 187, valamint az 1942 318 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból diciklohexil-karbodiimides módszenei eszközölt peptid szintézisek váltak ismeretessé, amelyeket heterociklusos vegyü- 5 letek hozzáadásával javítani lehet. A találmány tárgyát képező eljárás aktivészteres módszerrel végbemenő peptid előállítására vonatkozik, amely heterociklusos vegyületek katalizátorként való alkalmazásával rendkívüli módon meggyorsítható. Pep- 10 tidek előállítására gyakran használnak fel jó eredménnyel N-acilaminosavak, mint pl. N-hidroxi-szukcinimid [J.Amer. Chem. Soc. 86, 1839 (1964)], 1-hidroxi-benzotriazol [Chem. Ber. 103, 788 (1970)] vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-benzo- 15 triazin [Chem. Ber. 103, 2034 (1970)] erősen aktivált észtereit. Ezek az erősen aktivált észterek azonban nem minden esetben állíthatók elő kristályos formában a kívánt tisztaságban. Ezen kívül viszonylag bomlékonyak és hosszú ideig gyakran 20 nem tárolhatók. Jobb kristályosítási tulajdonsággal és nagyobb stabilitással rendelkeznek a negatív szubsztituensekkel helyettesített fenilészterek, mint pl. a p-nitrofenilészter [Chem. u. Ind. 1517 (1955)] 2,4,5-triklórferiilészter [Helv. Chim. Acta 25 46, 1609 (1963)], pentaklór-fenflészter [Roczniki Chem. 35, 1533 (1961)] vagy akár a 2,6-diklór-4--nitro-fenüészter [Aust. J. Chem. 21. 477 (1968)]. Az utóbbi észtereknek az a hátránya, hogy sztérikusan gátolt peptidek szintézisénél való felhasz- 30 náláskor a reakciósebesség erősen lecsökken és ebből sokszor napokig tartó reakcióidők származnak. Szélsőséges esetekben a peptid képződés egyáltalában nem megy végbe. Régóta folynak kísérletek különböző jellegű adalékokkal a némileg lomha reakcióképességű észtereket katalizálni. Ebből a célból az észterkatalízisre pl. imidazolt [Angew. Chem. 74, 90* (1962) 75, 209 (1963)], 2-hidroxipiridint, 1,2,4 liazolt vagy pirazol-származékokat [Proc. Chem. Soc. 266, (1963), Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 213 (1965)] használnak. A nevezett katalizátoroknál az imidazol kivételével az aktivált észterek aminolízise csak racemizálódás nélkül megy végbe, a reakciósebességet azonban nem sikerült úgy megnövelni, hogy még a szférikusán erősen gátolt peptidek is simán képződjenek. Itt tehát ún. gyenge katalizátorokról van szó, amelyeknek hatását már poláris bázikus oldószerekkel, mint pl. dimetilformamiddal el lehet érni. Ennek az a következménye, hogy az említett katalizátorok éppen a magasabb peptidek szintézisénél leggyakrabban használt oldószerekben további reakciógyorsító hatást nem fejtenek ki. A 2 031 826 számú NSZK nyilvánosságrahozatali leírás szerint javasolt 2-hidroxipiridin-nátriumsó felhasználásával a katalízis megjavítható. Már nem egész 1 óra leforgása alatt el lehet érni még szférikusán gátolt peptideknél is a jó hozamot. A 169326