169309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindolobenzazepinek előállítására
15 169309 16 9. példa (+)-transz-l,2,3,4,4a,8,9,14a-Oktahidro-pirido-[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin 70 g (+)-transz-3-(ciklopropil-metil)-l,2,3,4a, 8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 jbenzazepin 500 ml vízmentes benzollal készült szuszpenzióját 83 ml klór-hangyasav-etilészter 250 ml benzollal készült oldatával hevítjük, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk. A képződött 6,2 g súlyú csapadékot kiszűrjük, míg a szűrletet bepároljuk. Ekkor olajat kapunk, amely kristályosodni kezd. 600 ml etanolból végzett átkristályosítás útján 53,4 g (+)-transz-3-karbetoxi-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3 , : 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint kapunk fehér csapadék alakjában, amelynek olvadáspontja 146,5-149 C°. Az átkristályosított észtert ezután 60 g kálium-hidroxid 500 ml n-butanollal készült oldatához adjuk, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, térfogatának felére bepároljuk, majd toluol és víz között megosztjuk. A toluolos fázist vízzel addig extraháljuk, míg az extraktumok kémhatása semleges lesz. A toluolos fázist ezután hatszor 250-250 ml 1 mólos vizes borkősavoldattal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer éterrel extraháljuk, majd lehűtjük és 1 I-nél nagyobb pH-értékre lúgosítjuk 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Ekkor csapadék képződik. A csapadékos elegyet ezután többször metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat mintegy 75 ml benzollal felvesszük, majd a benzolos oldatot mintegy 300 ml hexánnal hígítjuk. Az oldatot ezután 4 C -on állni hagyjuk egy éjszakán át, amikor is a kristályosodás végbemegy. A képződött kristályokat kiszűrjük, benzol és hexán elegyével mossuk, majd szárítjuk. így sárga kristályok formájában 26,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kristályok olvadáspontja 148-149 C . 10. példa (±)-transz-3-(3-Klór-2-butenil)-l,2,3,4,4a, : 8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo [1,7-ab] [1 jbenzazepin 2,76 g (±)-transz-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 jbenzazepin 20 ml dimetil-formamiddal készült, 2,3 ml trietil-amint tartalmazó szuszpenziójához 1,25 g l,3-diklór-2-butént adunk amikor is azonnal oldat képződik. Az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, amely idő alatt kismennyiségű fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet ezután 150 ml hideg vízbe öntjük, amikor is nyúlós csapadék különül el, amelyet hideg vízzel végzett dekantálás útján mosunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 2,93 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 130-132 C°. 11. példa (±)-transz-3-(2-Propinil)-l ,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3* : 2,3]indolo[ 1,7-ab] 5 [ 1 Jbenzazepin 5,52 g (±)-transz-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3' :2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin és 3 ml trietil-amin 90 ml dimetil-formamiddal készült ol-10 datához 2,38 g propargil-bromidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Kismennyiségű csapadék képződik. A reakcióelegyet ezután 300 ml hideg vízbe öntjük, amikor is csapadék képződik. Ezt kiszűrjük és hideg 15 vízzel mossuk. 300 ml etanolból végzett kristályosítás útján 4,05 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában. A kristályok olvadáspontja*1 160—161,5 C°. Egy analitikai mennyiségű mintát etanolból ismételten átkristályosítunk, 20 amikor is csaknem színtelen, 162—163 (^olvadáspontú tűkfistályokat kapunk. 12. példa 25 (±)-transz-3 : Acetonil-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3': 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin 30 2,8 g (±)-transz-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 5 ml trietil-amint, majd ezt követően 1 g klór-aceton 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reak-35 cióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ben-40 zolban feloldjuk, majd bázikus alumínium-oxidon eluálószerként benzolt használva kromatografáljuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128,5 C° (bomlik). A cím szerinti vegyület alternatív neve (±)-transz-l-(l,2,3,4,4a,8, 45 9,14a-oktahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 ]benzazèpin-3-il)-2-propanon. 13. példa 50 (±)-transz-3-Allil-1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 jbenzazepin-hidroklorid 55 2,8 g (±)-transz-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 4,2 ml trietil-amint, majd lassan 1,6 g allil-bromid 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióele-60 gyet ezután szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd 125 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk vákuumban. A kapott maradékot vízmentes 65 éterben feloldjuk, majd a cím szerinti vegyületet 8
