169306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-, 3-alkoximetil- és 3-alkiltiometil-7-acil-amido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 169306 4 Ily módon mind a kiindulási vegyület, mind a kapott termék észter formában van. A p-nitrobenzil-észter igen előnyösen alkalmazható a gyűrűtágulási reakcióban. Abból a célból, hogy dezacetoxi-cefalosporin antibiotikumokat nyerjünk, az észter csoportot le kell hasítani, mivel így a megfelelő sav keletkezik. Az észtereknek ugyanis csak igen kicsi vagy egyáltalán nincs is antibiotikus aktivitásuk. Jelenleg a A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav p-nitro-benzil-észterének hasítását fém cink vagy elementáris hidrogén segítségével végzik savas közegben. (3 632 850 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás.) A p-nitro-benzil-észter ily módon történő hasításakor melléktermékként oldhatatlan anyag is keletkezik. Ez az előállítandó A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav elkülönítését és kinyerését megnehezíti. A jelen találmány tárgya a A3 -cefalosporin-p-nitro-benzil-észtereknek a megfelelő savvá történő olyan új, javított átalakítási eljárása, melynél nem keletkeznek nemkívánatos melléktermékek. A találmány a A3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észtereinek új, javított hasítási eljárására vonatkozik, melynél a cél a megfelelő sav magas kitermeléssel történő előállítása. A találmány szerint egy II általános képletű A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav p-nitro-benzil-észtert, alkil-tio-metil- A3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észtert vagy 3-alkoxi-metil-A3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észtert hasítunk a megfelelő sav előállítása céljából — oly módon, hogy a p-nitro-benzil-észtert ditionittal reagáltatjuk bázikus közegben. Azt tapasztaltuk, hogy ditionit alkalmazása révén az észterhasítási reakció megfelelően végbemegy —, a cink vagy hidrogén használatakor észlelt — oldhatatlan szerves vegyületek keletkezése nélkül. Ditionitként célszerűen az alkálifém-ditionitok — például nátrium-ditionit, kálium-ditionit, vagy lítium-ditionit - alkalmazhatók, de bármely más ismert ditionit-só is felhasználható. A fent leírtak szerint a reakciót bázikus közegben végezzük, ami azt jelenti, hogy a pH 7-nél nagyobb. A reakcióelegy pH-jának beállítására bármely olyan bázis alkalmas, mely nem reagál a kiindulási anyagokkal. Bázisként alkalmazhatjuk az alkálifém-hidroxidokat (nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, vagy lítium-hidroxidot) vagy ammónium-hidroxidot és szerves bázisokat — pl. szekunder- és tercier aminokat (trietíl-amint, dietil-amint, tripropil-amint, dipropü-amint, piridint, morfolint, piperidint). A reakciót célszerű inert oldószer jelenlétében lefolytatni. Oldószerként szerves bázist is alkalmazhatunk. Megfelelő oldószer a víz, az alkanolok (metanol, etanol, vagy izopropanol), alifás ketonok (pl. aceton, vagy metil-etil-keton), klórozott szénhidrogének (pl. kloroform, metilén-klorid, széntetraklorid vagy diklór-etán), az alifás nitrilek (pl. acetonitril) - ezenkívül alkalmazhatunk még számos egyéb oldószert. Az ismertetett oldószerek keverékét is használhatjuk. A reakció hőfoktartománya nem kritikus tényező és széles határok között változhat. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a reakció hőfoktartománya -20- + 100C között célszerűen 0C° és 50 C° között, változik. Az alkalmazott ditionit mennyisége sem befolyásolja a reakció menetét. A reakció elegyben 5 célszerűen legalább egy mól ditionitot alkalmazunk egy mól cefalosporánsav-észterre. A legjobb eredményt akkor kapjuk, ha 3-6 mól ditionitot veszünk 1 mól észterre - minthogy a ditionit felesleg alkalmazása elősegíti a reakció teljessé tételét. 10 A A3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észtereként célszerűen a II általános képletű vegyületet alkalmazzuk, ahol Rj és R6 az előzőekben megadott. Minthogy az Rt csoport nem vesz részt a reakcióban, bármely olyan savcsoport alkalmazható 15 a találmány szerinti kündulóanyagnál, mely ismert a penicillin- és cefalosporin antibiotikumok irodalmában. Példaként megemlítjük, hogy a kiindulási vegyület Rí csoportjaként a III általános képletű acilcsoport 20 is szerepelhet, mely képletben n 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám, R2 árucsoport, vagy 6-14 szénatomszámú helyettesített árucsoport. Az árucsoport célszerűen benzolból, vagy naftalinból származtatható IV és V általános képletű 25 csoport, ahol Q jelentése hidrogén, illetve egy vagy több egyéb szubsztituens —pl. 1—3 szénatomszámú alkilcsoport (pl. metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport), cianocsoport nitrocsoport, hidroxilcsoport, halogén (pl. Mór, fluor, bróm, jód), trifluor-30 -metil-csoport, karboxil-csoport, amino-csoport, 1—4 szénatomszámú karboxi-alkil-csoport, vagy karboxi-amido-alkil-csoport [H2 N-C(0)-alkil] (pl. karboxi-amido-metil- vagy karboxi-amido-etil-csoport). 35 Az acilcsoport lehet: benzil-, fenil-acetil-, beta-(fenil)-propionil-, naftoil-, naftil-acetil-, gamma-(fenil)-butiril-, p-metil-benzoil-, 2,4-dimetil-fenü-acetil-, 5-metoxi-naftil-acetil-, p-ciano-fenil-acetil-, 4-riitro-naftoil-, 3-nitro-benzoil-, 3,5-diciano-naftil-acetil-, 40 beta-(3-nitro-fenil)-propionil-, p-hidroxi-benzoil-, 4-hidroxi-fenil-acetil-, p-klór-fenil-acetil-, m-bróm-benzoil-, 3-trifluor-metil-fenil-acetil-, o-karboxi-fenil-acetil-, m-karboxi-metil-fenil-acetil, m-karboxamido-metil-fenil-acetil-, beta-(5-karbodamido*metil-45 -naftil)-propionil-, amino-benzoil-, amino-fenil-acetil-csoport, de ezenkívül még számos egyéb jelentése is lehet. R2 4—8 szénatomszámú cikloalkil-csoport lehet - például ciklobutil-ciklopentil-, ciklohexil- vagy 50 cikloheptil-csoport. Ezenkívül R2 jelentheti az előbbi cikloalkilcsoportokat egy vagy több fenti Q szubsztituenssel helyettesítve. Ily módon az acilcsoport lehet - ciklopentoil-, ciklohexanoil-, 3-metil-ciklohexanoil-, ciklobutil-55 -karbonil-, 2-metoxi-ciklohexanoil-, 3-klór-ciklohexil-acetil-, ciklopentil-acetil-, beta-ciklopentil-propionil-, 3-metoxi-ciklohexil-acetil-, 2-ciano-ciklopentil-acetil-, 3-nitro-ciklohexanoü-, 3-karboxi-ciklohexil-acetil-, vagy 3-karboxamido-metil-ciklohexil-60 -acetil-csoport. R2 jelenthet heterociklusos csoportot, ahol a heteroatom kén- vagy nitrogénatom pl imidazolil-, pirazinil-, pirazolil-, N-piridil-, 2-piridil-, 3-piridil, pirimidii-, N-pirril-, 2-pirril-, 3-pirril-, tiazolil-, 2-tie-65 nil-, 3-tienil-, 2-benzo-tienil-, 3-benzo-tienil- triazi-2
