169306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-, 3-alkoximetil- és 3-alkiltiometil-7-acil-amido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169306 'jflfe^ Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1974.1. 30. (EI-520) C07D 501/22, 501/24, 501/32 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1976. VI. 28. HIVATAL Megjelent: 1977. VII. 30. Feltaláló: Jackson Billy Grinnell tudományos munkatárs, Indianapolis, Indiana állam, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana állam, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-metil-, 3-alkoximetil- és 3-alkiltiometil-7-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya javított eljárás I általános képletű 3-metil-, 3-alkoximetil- és 3-alkiltiometil-7--acilamido-cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására, ahol R( jelentése hidrogénatom, vagy 5 1. egy III általános képletű acilcsoport, amelyben n 0 vagy 1 és 6 közötti egész # szám, R

2 6—14 szénatomszámú monociklusos vagy biciklusos árucsoport, 4—8 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy heterociklusos csoport, melyben a heteroatom )0 kén- vagy nitrogénatom, 2. egy VI általános képletű acilcsoport, amelyben R3 1—8 szénatomszámú alkilcsoport, 3. egy VII általános képletű acilcsoport, amelyben n jelentése a fenti, m nulla vagy 1-5 közötii szám, X jelentése O vagy S és R4 jelentése R

2 vagy R3

, vagy 4. egy VIII általános képletű acilcsoport, amelyben R2 jelentése a fenti és Y amino csoportot jelent, és R6 jelentése hidrogénatom 1—6 szénatomszámú alkil-tio- vagy 1— 6 szén a torn számú alkoxicsoport, — oly módon, hogy az észtert lúgos közegben ditionittal reagáltatjuk. A penicillin alapanyagból kiinduló dezacetoxi-cefalosporin antibiotikumok előállítása újabban egyre nagyobb fontosságot nyer. Ez annak következménye, hogy kidolgozták a penicillin-szulfoxid-észterek átalakítását dezacetoxi-cefaiosporin-sav-észterré. (3 275 626 számú Amerikai Egyesűit Alis 20 25 lamok-beli szabadalmi leírás). Ezután továbbfejlesztették az eljárást, felismerve azt, hogy bizonyos penicillin-észterek kiinduló anyagként történő alkalmazásával olyan dezacetoxi-cefalosporin-észterek állíthatók elő, melyek hatékonyabban alkalmazhatók az eljárásban — minthogy könnyebben hasíthatok. Ezt követte az a felismerés, hogy bizonyos oldószerek alkalmazásával - a penicillin-szulfoxid-észterek hő hatására történő átrendeződése még specifikusabban eltolható a megfelelő dezacetoxiceíaiosporin-észterek keletkezésének irányába. A speciális oldószerek használata ezenkívül lehetővé tette alacsonyabb reakció hőmérséklet alkalmazását, mely az eljárás további javítását eredményezte. Néhány 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporánsav vegyület kiváló antibiotikus sajátsággal rendelkezik. Ilyen például a cephalexin, a 7-[D-alfa-amino-fenil-acetamido|-3-metil-A3-cefem-4-karbonsav kettfís-ion, valamint ennek anionos és kationos só formája - mely igen kiváló orálisan alkalmazható antibiotikum. Ezek megfelelőek olyan fertőzésekkel szemben, amelyet a penicillin-rezisztens Staphylococcus aureus törzsek és számos egyéb Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmus okoz. A gyűrűtágulást eredményező reakciót az A reakció vázlat szemlélteti. Ebben Ra jelentése savamidocsoport maradék, R pedig alkohol képezte észtercsoport maradékot jelent. 169306