169276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új acihidrazon-vegyületek előállítására
3 169276 4 nak. E vegyületek patkányon a Chlorpromazinhoz viszonyítva magasabb anti-apomorfin hatást fejtenek ki, gyengébb kataleptikus mellékhatással vagy anélkül. (Katalepsziának a szokásos anti-pszichotikus szerekre jellemző extrapiramidális mellékhatást tekintjük.) Az A helyén metilén-, etilén- vagy tetrametilén-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek gyógyászatilag kedvező központi antikolinerg tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képietű vegyületek többféle hatást fejtenek ki, így a központi és autonom idegrendszerre hatnak, továbbá antiadrenerg és analgetikus hatásokkal rendelkeznek. Előnyös fenti tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képietű vegyületek, melyekben A jelentése trimetilén-csoport, R1 jelentése p-helyzetű halogénatom. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (í) általános képietű vegyületek, melyekben A jelentése trimetilén-csoport, R1 jelentése p-helyzetű fluoratom, R4 jelentése benzoil-, kis szénatomszámú alkanoil-, fenil-(kis szénatomszámű)-alkanoil-, cikloalkilkarbonil- vagy fenoxi-{kis szénatomszámú)-alk an oil-csoport. A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képietű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képietű vegyületet (mely képletben R1, A és Z jelentése a korábbiakban megadott) valamely R4 -COOH általános képietű karbonsav (ahol R4 jelentése a fent megadott) halogenidjével vagy anhidridjével reagáltatunk. A (II) általános képietű hidrazon-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képietű ketont (ahol Rj, A és Z a fenti jelentésű) hidrazinnal reagáltatunk. A (II) általános képietű hidrazon-származékok és az acilezőszer reakcióját általában iners oldószerben végezhetjük el. E célra pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt), amidokat (pl. dimetilformamidot, dimetilacetamidot), étereket (pl. dioxánt, dietilétert, tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. A reakciót — 50 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót adott esetben bázikus anyag jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként pl. alkálifémkarbonátokat (pl. nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot), alkáliférnhidrogénkarbonátokat (pl. nátriumhidrogénkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot), alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot) vagy szerves aminokat (pl. piridint, trietilamint) alkalmazhatunk. A reakció azonban bázikus anyag nélkül is simán lejátszódik. Acilezőszerként a megfelelő savhalogenideket vagy savanhidrideket. alkalmazhatjuk, pl. kis szénatomszámú alkanoilhalogenideket (pl. acetilkloridot, acetilbromidot, propionilkloridot), benzoilhalogenideket, helyettesített benzoilhalogenideket, fenil-(kis szénatomszámú)-alkanoilhalogenideket (pl. fenilacetilkloridot), fenoxi-(kis szénatomszámú)-alkanoilhalogenideket (pl. fenoxiacetilkloridot), kis szénatomszámú aíkánkarbonsavhidrideket (pl. ecet-5 savanhidridet, propionsavanhidridet), benzoesavanhidridet stb. alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti eljárásnál (I) általános képietű acilhidrazon-vegyületeket kapunk. E vegyülő letek előnyös képviselői az alábbi ketonok acetilhidrazonjai, n-propionilhidrazonjai, ciklopropilkarbonilhidrazonjai, ciklohexilkarbonilhidrazonjai, benzoilhidrazonjai, klóracetilhidrazonjai, brómacetiihidrazonjai, fenilacetilhidrazonjai, fenoxiacetilhidra-15 zonjai, trifluoracetilhidrazonjai és izobutirilhidrazonjai: 1 -[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin, 20 1 -[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(3--trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-piperidin, 8-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 1 -[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(2-oxo-1 -25 -benzimidazolinil)-piperidin, l-[7-(4-íluor-benzoil)-propil]-(2-oxo-í-benzimidazolinil)-!,2,3,6-te trahidro-piridin, l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 30 l-[j3-(4-fluor-benzoil)-etil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin, l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]4-fenil-piperazin, l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-benzil-4-35 -hidroxi-piperidin, l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4-tolil)-4-hidroxi-piperidin, l-[j3-(4-fluor-benzoil)-etil]-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin, 40 1 -[j3-(4-fluor-benzoil)-etil]-piperidin, l-[4-(4-fluor-benzoil)-butil]-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin. Az (I) általános képietű acilhidrazon-bázisokat 45 gyógyászatilag alkalmas sóikká, pl. ásványi savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal), vagy szerves savakkal' (pl. ecetsavval, citromsawal, oxálsavval, tejsavval, borostyánkősawal, borkősavval, fahéjsavval, aszkorbinsawal stb.) képezett sóikká alakíthatjuk. 50 Az (I) általános képietű acilhidrazon-származékokat és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában al-55 kalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, szezámolajat, kalciumfoszfátot, keményítőt, talkumot, kazeint, magnéziumsztearátot, metilcellulózt, poíiglikolokat, tragant gumit stb. alkalmazhatunk. A készítmények stabilizálószereket és/vagy emulgeáló-60 szereket is tartalmazhatnak. A hatóanyagot a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel tabletta, kapszula, drazsé, ampulla stb. alakjában formulázhatjuk. A napi orális 65 dózis általában kb. 0,5-200 mg. 2
