169273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopropilaminok előállítására - vérnyomáscsökkentő
5 169273 6 A találmány szerinti vegyületek lelassítják a szívverést is. 0,1 mg/kg dózis intravénás beadásánál a percenkénti, szívverés 160 ± 37-ről 113±28-ra, 0,3 mg/kg beadásánál 108 ± 12-re, 0,6 mg/kg beadásánál pedig 71 ± 7-re csökken. A vegyületek 0,6 mg/kg dózisban a szív teljesítményét percenkénti 2,3 ±0,9 literről 1,5 ±0,2 literre csökkentik. A gyógyászati készítményeket orális, parenterális, szublinguális, perkutan vagy rektális alkalmazás céljaira készíthetjük el. A találmány szerinti eljárással előállított II általános képletű közbenső termék, amelyben n', R', Rt, R 2 , R 3 jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy ha R' jelentése hidrogénatom és Rj jelentése ciklopropil-csoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport új vegyület. Továbbá új vegyületek a IV általános képletű közbenső termékek, ahol A jelentése oxigén vagy kénatom, R', R1( R 2 , R3, Hal, n' és n" jelentése a fenti. Az új közbenső termékek közül megemlítjük az alábbi vegyületeket: -N-(diciklopropilmetil)-N'-(/3-klóretil)-karbamid, -N-(diciklopropilrnetil)-N' -(j3-klóretil)-tiokarbamid, -N-( 1' -ciklopropiletil)-N' <0-klóretil)-karbamid, ~N-(diciklopropilmetil)-N'-(j3-kLi propil)-karbamid, -N-(ciklopropilmetil)-N'-(j3-klóretil)-karbamid. A találmány szerinti eljárással előállított VIII általános képletű vegyületek, ahol R', Rlt R 2 , R 3 , n', n" jelentése a fenti, szintén újak. A VIII általános képletű új közbenső termékek közül említjük meg az N-(diciklopropilmetil)-N'-()3-hidroxietfl)-karbamidot. A találmány szerinti eljárással előállított VI általános képletű közbenső termékek, ahol R', Rb R2 , R 3 , Ar és n' jelentése a fenti, szintén újak. Ezek közül említjük meg a diciklopropilkarbamátot. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítását az alábbi referenciák ismertetik: 3 187 509 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás -Corrodi: Helv. Chim. Acta 46 1059 (1963)- Timberlake: J. Org. Chem. 33 4054 (1968). A többi kiindulási vegyületet ciklopropüketonból kiindulva lehet előállítani. A ciklopropilketont hidroxilaminnal kondenzáljuk, Az így kapott oxim-vegyületet nátriummal és egy alkanol alkalmazásával redukáljuk. A redukcióhoz alkalmazhatunk vegyes alkálifém hidridet is. Az így kapott ciklopropilmetilamint rövidszénláncú alkilaldehiddel kondenzálva alkilezzük és a kapott Schiff bázist alkálifémborohidriddel redukáljuk. A IV általános képletű izocianátokat és tiocianátokat SefkevW. eljárás szerint állíthatjuk elő [Annalen 562 75 (1949)]. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 5 1. példa 2-(diciklopropümetilamino)-oxazolin és fumarátja 10 a) lépés N{diciklopropilmetü)-tf-(0-klóretU> -karbamid 15 13,4 g diciklopropilmetilamint 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 13 g /3-klóretilizocianátnak 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A művelet közben a reakció hőmérséklete 0 és 5 C° között legyen. A reakció-20 elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az oldatot szárazra pároljuk, és a száraz maradékot (26,5 g) a következő lépésben használjuk fel. Analitikai célokra a kapott nyers terméket acetonitrilből kristályosítjuk át. A cím 25 szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk. Op.: 103-104 C° (bomlás). b) lépés: 30 2-(diciklopropilmetilamino)-oxazolin 25 g, az, a) lépésben előállított nyers karbamidot szuszpendálunk 150 ml vízben, majd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük. Az 35 elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a vizes oldatot éterrel extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, és koncentrált ammónia alkalmazásával meglúgosítjuk. Az így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, és szárítjuk. 40 11,8 g 2-(diciklopropilmetilamino)-oxazolint kapunk. Op.: 105-106 C°. A kapott anyagot N-(diciklopropümetfl)-tf-(0-klóretil)-karbamiddal elegyítve olvadáspont csökkenés mutatkozik. 45 Analitikai célokra a kapott terméket szublimációval tisztítjuk, A műveletet 80C°-on, 0,5 Hgmm nyomáson végezzük. A tisztított termék olvadáspontja 106-107 C°. Az infravörös és az MMR spektrum a kapott 50 termék szerkezetét igazolja. c) lépés: 2-(diciklopropilmetilamino)-oxazolin és 55 semleges fumarát-sója 12 g a b) lépésben kapott 2-(diciklopropilmetilamino)-oxazolint 60 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 3,8 g fumársavnak 15 ml etanollal készült 60 oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. 10,2 g semleges fumarát-sót kapunk. Op.: 170 C°. A kapott anyagot 50 ml etanolból átkristályosítva 6,1 g analitikai 65 mintát kapunk, olvadáspontja változatlan. 3
