169272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására - anthelmintikus és fungicid hatás

5 169272 6 Egy acilamino-csoportot, pl. acetamido-csoportot az 1, 6 és 14 lépésekben leírtak szerint alakítunk át amino-csoporttá. Az acilamino-csoportot tartalmazó vegyületet erős savval, így pl. sósavval vagy erős bázissal, így pl. nátriumhidroxiddal, kálium- 5 hidroxiddal, káliumkarbonáttal vagy nátriumkarbonáttal, vizes metanolban 20 és 100 C° között reagáltatunk. A reakcióidő 1/4 óra és 24 óra közt van. Az erős sav vagy erős bázis megválasztásánál figyelembe kell venni a benzol 4- vagy 5-ös hely- 10 zetében levő szubsztituenst. így pl. ha a fenti helyen tiocianáto-szubsztituens van, erős savat kell alkalmazni, amennyiben a szubsztituenst meg akarjuk tartani. Más szubsztituensek esetében erős bázist célszerű felhasználni. Egy adott szubszíituens 15 esetében felhasználandó reagenst rutinvizsgálatokkal állapíthatjuk meg, vagy az adott szubszíituens természetéből és kémiai stabilitásából a reagens jellege nyilvánvalóan adódik. A nitro-csoportnak amino-csoporttá való reduk- 20 cióját (2, 7, 10 és. 15 lépések) különféle módon hajthatjuk végre. így pl. a nitro-csoportoí hidrogén és palládiumos akíív szén kaíalizáíor alkalmazásával kaíaliíikusan redukálhatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, így metanolban 0 és 5 C között, 25 általában szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 1/2 óra és 2 óra között van. Közömbös oldószerkéní alkalmazhaíunk eíil-aceíáíoí, ecetsavat vagy etanolt. Ez a technika különösen a benzolgyűrű 4- vagy 5-helyzetében arilszulfinil- vagy aril- 30 szulfonil szubszíiíuensí tartalmazó vegyület esetében alkalmas. A nitro-csoportoí tartalmazó vegyületekéi vaspor és ferrosó alkalmazásával, így pl. ferroszulfát vagy ferroklorid jelenlétében is redukálhatjuk. A műve- 35 letet vizes metanolos oldatban, visszafolyató hűtő alkalmazásával, semleges körülmények közötí 1-6 óra hosszat végezzük. Megfelelő reakcióközegkéní ecetsavai, koncentrált sósavat, valamely más fémet, pl. cinket is alkalmazhatunk. Ha szükséges, 40 a vasport részletekben adjuk az elegyhez. A reakcióban résztvevő komponenseket és a reakciókörülményeket gondosan ellenőrizzük, hogy pl. a szulfinil vegyületek ne redukálódjanak íio-csoporííá. Ugyanez a technika vonatkozik az ariítio- vagy 45 arilszulfonil-szubszíituensí tartalmazó vegyületekre is. A íiocianáto- vagy ariltio-csoporítal szubsztituált vegyületeket oly módon redukáljuk, hogy a vegyületeket koncentrált sósav és ónklorid elegyével ke- 50 zeljük. A reakció hőmérséklete -20 és 100 C° között van. Általában a műveletet szobahőmérsékleten, 1/2 — 6 óra alatt végezzük. A reakcióhoz az ónkloridot feleslegben alkalmazzuk, célszerűen a kiindulási anyag 1 egységnyi mennyiségére számítva 55 5 rész ónkloridot használunk fel. A redukciót nátriumditionittel (nátriumhidrogénszulfit) is elvégezhetjük. A műveletet visszafolyató hűtő alkalmazásával lúgos vizes metanolban végezzük. A reakció 10 perc és 6 óra között van. 60 A diamino-vegyületeket (C, I, M és R vegyületek) a 3, 8, 11 és 16 reakciólépés szerint eljárva alakítjuk át a megfelelő benzimidazol-2-karbamát vegyületekké. A diamino-vegyületet 1,3-bisz(alkoxi-karbonil)-S-alkilizotiokarbamiddal, pl. 1,3-bisz(met- 65 oxikarbonil)-S-metilizotiokarbamiddal vagy 1,3--bisz(etoxikarbonil)-S-metilizotiokarbamiddal vizes alkoholos közegben, pl. vizes metanolos vagy vizes etanolos oldatban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 1/2 és 6 óra között van. A reakcióelegyet megfelelő mennyiségű (1—2 mól) ecetsav alkalmazásával 4—6 pH-ra savanyítjuk. A diamino-vegyület 1 móljára számítva 1—2 mól, célszerűen 1,1 mól izotiokarbamidot alkalmazunk. Az l-acetamido-2-nitro-4-tiocianáto-benzol tiocianáto-csoportját alkiltio- vagy ariltuvcsoporttá alakíthatjuk át. Ezzel párhuzamosan az acetamido-csoportot amino-csoporttá alakítjuk, a műveletet a 4' lépés mutatja be. A reakció során a tiocianáto-vegyületet (A vegyület) egy alkilhalogeniddel, így pl. cikloalkilhaíogeniddel vagy aktivált arilhalogeniddel reagáltatjuk. A reakciót dimeíilformamidban vagy alkoholos közegben pl. metanolban vagy etanolban egy bázis, pl. káliumhidroxid, nátriumhidroxid, káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát jelenlétében végezzük. A reakció 10 és 50 C° közötti hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten végbemegy. A reakcióidő 1/4 óra és 12 óra közötí van. A reakcióban részívevőkeí moláris arányban alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a halogenid-reagens szénhidrogén-csoportja nem azonos az alkoholos reakciós közeg szénhidrogén-csoportjával, a reakciót célszerűen izopropanol vagy dimetilformamid jelenléíében végezzük. A íiocianáío-csoporíoí alkiltio- vagy ariltio-csoportíá alakíthatjuk át, anélkül, hogy a acetamido-csoportot lecserélnénk. A folyamatoí a 4. reakciólépés mutatja be. Kiindulási anyagként l-acetamido-2-niíro-4-tiocianáto-benzolt alkalmazunk. A vegyüleíeí szobahőmérsékleten dimetilfortnamidban nátriumbórhidriddel kezeljük. A reakcióidő 1/4 óra és 2 óra között van, ezt köveíően a reakcióelegyeí a fent emíííett reagensek egyikével kezeljük. Az aminocsoporíol acilamino-csoporttá, pl. aceíamido-csoporttá, ismert módon alakítjuk át a 4 és 12 lépések szerint. A művelethez valamely acilhalogenidet, pl. acetilkloridoí, vagy ecetsavanhidridet alkalmazunk. A reakciót semleges szerves oldószerben végezzük, amelyben a kezelendő vegyüleí oldódik. Közömbös szerves oldószerkéní alkalmazhaíunk íeírahidrofuránl, piridin jelenlétében, acetoní, egy bázis, mini pl. káliumhidroxid vagy káliumkarbonáí jelenlétében, vagy piridint magában. Az ecetsavanhidridet acilezőszerként alkalmazhatjuk, de szerepelheí reakcióközegkéní is. Ebben az eseíben az eceísavanhidridet fölöslegben, illetőleg olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő ahhoz, hogy a reakcióban résztvevő vegyületet feloldja. Ennél a megoldásnál az ismert Schotten—Baumann reakció szerini is eljárhatunk. A vegyületet vizes bázisban oldjuk, ehhez ecetsavanhidrid feleslegét adjuk, majd a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. Abban az esetben, ha a reakcióhoz ecetsavanhidridet alkalmazunk, a reakcióhoz savkatalizáíorl, pl. kénsavat vagy p-toluolszulfonsavaí is használhaíunk. A reakciót általában —30 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 3