169259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[omega(4'-(3''-indolil)-piperidinil)- alkil]-benzamidin származékok előállítására
11 169259 12 etanolt vákuumban ledesztilláljuk. így 16,6 g mennyiségben a 166C0 olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 6. példa 2-Metoxi-4-acetamido-5-klór-N-//3-[4'-(3 "-indolil)-piperidinil]-etil/-benzamid. 4,9 g 4-(3'-indolil)-N-(2-amino-etil)-piperidint és 2,1 g trietil-amint hozzáadunk 350 ml benzolhoz, majd a kapott elegyhez 10-15 C°-on kis adagokban lassan hozzáadjuk 5,2 g 2-metoxi-4-acetamido-5-klór-benzoil-klorid 450 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és és szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot metiletilketonból átkristályosítjuk. így 8 g mennyiségben a 208 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C2 sH2 9ClN 4 0 3 képlet alapján: számított: C =64,02%, H = 6,23%, N =11,95%, Cl = 7,51%, talált: C =63,8%, H =6,4%, N =11,8%, Cl = 7,6%. 7. példa 2-Metoxi-4-amino-5-klór-N-//3-[4'-(3"-indolil)-piperidinil]-etil/-benzamid. számított: C =64,70%, H = 6,38%, Cl = 8,30%, N =13,12%, talált: C =64,4%, H = 6,3%, Cl= 8,3%, N = 12,9%. 10 15 20 25 30 35 A 6. példában kapott vegyületből 8 g-ot 50 ml etanollal szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 400 ml 8 N etanolos sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, lehűtjük, 20 C°-on 1 órán át 40 állni hagyjuk és végül szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyület így kapott dihidrokloridját ezután acetonból átkristályosítjuk, majd metilén-klorid és 2 N vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével felvesszük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárít- 45 juk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,8 g mennyiségben a 208 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C23H27CIN4O2 képlet 50 alapján: 8. példa 2-Metoxi-5-szulfamoil-N-/j3-[4'-(3"-indolil)-piperidinil]-etilí-benzamid. 60 50 ml etilénglikolban feloldunk 5g 4-(3'-indolil)-N-(2-amino-etil)-piperidint, majd a kapott oldathoz 140 C°-on lassan hozzáadunk 2,4 g 2-metoxi-5- 65 -szullamoil-benzoesav-metilésztert [előállítását lásd: Acta Chim. Hung., 69 (1), 81-86 (1971)]. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml metanolt adunk hozzá és ekkor kivált kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük. A kristályokat ezután melegítés közben dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldathoz acetonitrilt adva kicsapjuk, így 2,09 g mennyiségben a 283 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C2JH28N4O4S képlet alapján: számított: talált: C =60,51%, N =12,27%, C =60,3%, N = 12,2%, H =6,18%, S =7,02%, H = 6,3%, S =6,8%. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre az alábbi példákat adjuk meg. a) Tabletta Az alábbi komponenseket homogenizáljuk, majd szokásos módon tablettázzuk: 4-Fluor-N-//3-[4'-(3"-indolil)-piperidinil]-etil/-benzamid savas szukcinátja 10 mg Kikészítő segédanyag a tabletta súlyához szükséges mennyiségben. (Kikészítő segédanyagKént laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.) b) Tabletta Az alábbi komponenseket homogenizáljuk, majd szokásos módon tablettázzuk: 4-Amino-5-klór-N-/j3-[4'-(3"-indom)-piperidinil]-etil/-2-metoxi-benzamid .10 mg Kikészítő segédanyag a tabletta súlyához szükséges mennyiségben. (Kikészítő segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.) c) Injekciós oldat 55 Az alábbi komponenseket homogenizáljuk: 4-Fluor-N-//H4'-(3"-indolil)-piperidinü]--etil/-benzamid savas szukcinátja 10 mg Víz (gyógyszerkönyvi minőség) 2 ml Az I általános képletű vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálatát az alábbi kísérletekben ismertetjük. 1. Az I általános képletű vegyületek neuroszedatív hatásának vizsgálata. 6
