169259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[omega(4'-(3''-indolil)-piperidinil)- alkil]-benzamidin származékok előállítására
3 169259 4 jelentése a fenti, Hal pedig klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk, majd egy kapott IV általános képletű vegyületet - ahol R, Rj, R2 és n jelentése a fenti- hidrazin-hidráttal reagáltatunk, ezután egy így kapott V általános képletű vegyületet — ahol 5 R, Rí, R2 és n jelentése a fenti - valamely VI általános képletű vegyülettel - ahol Xi és X3 jelentése a fenti, X2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy acetamidocsoportot jelent, és A jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tártai- 10 mázó alkoxicsoport — reagáltatunk, és i) egy kapott, X2 helyettesítőként hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy acetamidocsoportot hordozó I általános képletű vegyületet -ahol R, Rí, R2, n, Xi és X 3 jelentése a fenti- 15 elkülönítünk, majd kívánt esetben valamilyen ásványi vagy szerves savval egy szerves oldószerben végzett reagáltatása útján savaddíciós sójává alakítjuk, vagy ii) egy kapott, X2 helyettesítőként acetamido- 20 csoportot hordozó I általános képletű vegyületet - ahol R, Rj, R2, n, X! és X3 jelentése a fenti -előnyösen valamilyen ásványi savval egy alkanolban hidrolizálunk X2 helyettesítőként aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyületté, ezután 25 pedig kívánt esetben az utóbbi vegyületet valamilyen ásványi vagy szerves savval egy szerves oldószerben végzett reagáltatás útján savaddíciós sójává alakítjuk. A fentiekben ismertetett eljárást előnyösen az 30 alábbiakban leírt módon foganatosíthatjuk: 1. Valamely II általános képletű vegyületet valamely III általános képletű vegyülettel reagáltatunk valamilyen szerves oldószerben, például metilizo- 35 butilketonban vagy dimetil-formamidban a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén valamilyen bázikus anyag, például valamilyen karbonátsó jelenlétében. 2. Az 1. lépésben kapott IV általános képletű 40 vegyületet hidrazin-hidráttal reagáltatjuk úgy, hogy a hidrazinolízis bekövetkezzék. Előnyösen valamilyen szerves oldószerben, így például metanolban a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén foganatosítjuk a reakciót. ^ 45 3. A 2. lépésben kapott V általános képletű vegyületet ezután vagy egy VI általános képletű savkloriddal (A jelentése ebben az esetben klóratom) reagáltatjuk valamilyen vízmentes szerves oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban 50 vagy metiletilketonban valamilyen bázikus anyag, például trietü-amin vagy nátrium-karbonát jelenlétében, vagy pedig egy VI általános képletű benzoesavészterrel (A jelentése ebben az esetben alkoxicsoport) reagáltatjuk valamilyen polihidroxialkohol- 55 ban, például etilénglikólban a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. 4. Ha X2 helyettesítőként aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyület előállítása kívánatos, akkor először előállítjuk a megfelelő, X2 60 helyén acetamidocsoportot hordozó I általános képletű vegyületet, majd ezt a vegyületet valamilyen ásványi sav, például hidrogén-klorid hatásának tesszük ki valamilyen alkanolban, előnyösen egy rövidszénláncú alkanolban, például etanolban. 65 Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatók, hogy valamely II általános képletű vegyületből kiindulva az alábbiakban ismertetett módon előállítunk egy V általános képletű vegyületet, majd az utóbbit a fentiekben ismertetett módon a megfelelő I általános képletű vegyületté konvertáljuk. Tehát valamely II általános képletű vegyületet - ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti - valamely VII általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fenti, Hal pedig klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk, majd egy így kapott VIII általános képletű vegyületet — ahol R, Rj, R2 és n jelentése a fenti - a megfelelő V általános képletű vegyületté — ahol R, Rí, R2 és n jelentése a fenti — redukálunk. Ezt a változatot előnyösen az alábbiakban ismertetett módon foganatosítjuk. 1. Valamely II általános képletű vegyületet valamely VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk valamilyen szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy metilizobutilketonban a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten valamilyen bázikus anyag, így például trietil-amin vagy nátrium-karbonát jelenlétében. 2. Az 1. lépésben kapott VIII általános képletű nitril-származékot ezután lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk valamilyen szerves oldószerben, így például dietiléterben. Az I általános képletű vegyületek bázikus jellegűek. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói előnyösen úgy állíthatók elő, hogy közel sztöchiometrikus mennyiségekben valamely I általános képletű vegyületet a megfelelő ásványi vagy szerves savval reagáltatunk. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai hatásúak, különösen jelentős neuroszedatív hatást mutatnak. E hatás kísérleti bizonyítását a kiviteli példákat ismertető részben közöljük. Bizonyos I általános képletű vegyületek a neuroszedatív hatáson túlmenően antipszichotikus hatásúak, és ez a hatás nem jár együtt kataleptikus tulajdonságokkal. Ilyen hatású például a korábban már említett 4-fluor-N-/|3-[4'-(3"-indolil)-piperidinil]•etil/-benzamid savas szukcinátja. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós .sóik így felhasználhatók szorongás, túlmozgékonyság, pszichomotív mozgékonyság, alvászavarokkal együttjáró ingerlékenység és idegességi állapotok kezelésére. Bizonyos I általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá jellemzavarok, viselkedésbeli rendellenességek és bizonyos típusú pszichózis kezelésére. Az I általános képletű vegyületek dózisa természetszerűleg az adott vegyülettől, a kezelt betegtől és a kezelendő betegség jellegétől függően változik, rendszerint azonban ember esetében orális beadással napi 5 mg és 100 mg között mozog. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik szokásos módon gyógyászati készítményekké készíthetők ki. E gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet és/vagy savaddíciós sóját tartalmazzák. A gyógyászati készít-2
