169255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo- és tiazino-benzimidazol-származékok előállítására
3 169255 4 Az Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó új (I) általános képletű vegyületet -mely képletben Xi, X2 és n a már megadott jelentésű — oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben Xj és X2 jelentése azonosan metilcsoport - kívánt esetben valamely bázis, célszerűen alkálifém-, vagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében valamely epihalohidrinnel reagáltatunk. Az Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó új (I) általános képletű vegyületeket - e képletben Xi, X2 és n jelentése a fenti, s Xj és X2 különböző jelentésű - úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben Xi és X2 jelentése az előbbi — kívánt esetben valamely bázis, célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel - e képletben m jelentése 2 vagy 3, és az alkilénlánc két végén az X szubsztituensek azonos vagy k^önböző halogénatomot jelölnek- reagáltatunk. A '«apott Rj helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületeknél a tautoméria jelensége következtében a hidrogénatom az imidazolgyűrű másik nitrogénatomjára is átvándorolhat, mik >zben a kettőskötés átrendeződik. Ilyen tautoméria például oly módon valósülhat meg, hogy a kénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom a gyűrű nitrogénjére megy • át,; mifcözben a kettőskötés a kénatomra átrendeződik,.'majd, az így képződött tion-forma visszaalakul *a stabilabb tiol-formává, melynek során°o azqfibaft^a' fét, imidazolgyűrűben levő, nitrogónatorrjhöz^ kapcsolódó"hidrogének bármelyike visszamehet^a jcénaiomra^'A tautomér folyamatok ejejfmerixeképpSn' a. (H)-általános képletű vegyvletek kélt izőrrier.tiol-formában létezhetnek, melyek aránya- ä 'táutöinér egyensúly függvénye.. . A ben?ölgyűrű az imidazolgyűrűhöz kétféleképpen kápesolódhat, mely kétféle kapcsolódás éppen az előbb említett lehetséges tautoméria következtében két különböző izomer szerkezetnek felel meg. Egyszerűség kedvéért a szubsztituensek induktív effektusai alapján valószínűbb szerkezetnek megfelelően neveztük el a leírásban, a (II), valamint az (I) általános képletű vegyületeket. A találmány tárgyát képező vegyületek előállításánál a savmegkötőszer és az epihalohidrin vagy a (III) általános képletű vegyület adagolását tetszés szerinti sorrendben végezhetjük, célszerűen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyhez először a savmegkötőszerként alkalmazott bázist, majd ezt követően az epihalohidrint vagy a (III) általános képletű vegyületet adjuk hozzá. A szervetlen vagy szerves bázist szilárd formában, vizes oldatban vagy víz és szerves oldószer elegyében oldva vagy szuszpenzióban adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítást módja szerint a víz és a közömbös szerves oldószer mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az a melléktermékként képződő haloidsót ne oldja, és ily módon a melléktermékként képződő haloidsótól az (I) általános képletű termék könnyen elkülöníthető legyen. 5 A reakciót általában emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A reakció végét a szervetlen haloidsó kiválásának befejeződése jelzi. A találmány szerinti eljárás további előnyös fo-10 ganatosítási módja szerint savmegkötőszerként, azaz bázisként, alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidot alkalmazunk, célszerűen nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, mészoxidhidrátot stb. Az (I) általános képletű vegyületeket a mellék-15 termékként képződő haloidsótól például szűréssel vagy centrifugálással elválasztjuk, majd az oldószertől való elkülönítés után — mely célszerűen csökkentett nyomáson történő szárazra pártással történhet — kinyerjük. Az így kapott bázist kívánt 20 esetben átkristályosítással, célszerűen valamely közömbös szerves oldószerből, például alkoholból, acetonból, éterből stb. végzett átkristályosítással, tisztítjuk. Az (I) általános képletű bázisok bármelyikét 25 önmagában ismert módszerekkel, valamely szervetlen vagy szerves savval reagáltatva az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit nyerjük. A savaddíciós só képzését kívánt esetben közvetlenül a reakcióelegyben is végezhetjük. 30 A találmány szerinti új vegyületek a szokásos vivőanyagokkal elkészített gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra a gyógyászatbán. Vivőanyagként oly szerves vagy szervetlen anyagok, jönnek tekintetbe, amelyek parenterális 35 vagy enterális beadásra alkalmasak, és amelyek az * új ..vegyületekkel nem lépnek reakcióba. A találmány szerinti új vegyületek alkalmazhatók önmagukban, vagy más ismert hatóanyagok-40 kai kombinálva gyógyászati készítményekben. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok, továbbá egyéb segédanyagokat, mint az oz-45 mozis nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy puffer anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra 50 korlátoznánk. 1. példa 55 2,3-Dihidro-7-klór-(l ,3)tiazolo[3,2-a]benzimidazol-klórhidrát 1,84 g (0,01 mól) 2-merkapto-5(6)-klór-benzimidazolt 10 ml metanolban oldunk és 3 ml vízben 6° oldott 1,12 g (0,02 mól) káliumhidroxidot, majd 1,88 g (0,01 mól) 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált szervetlen sót szűrjük és a szűr-65 letet szárazra pároljuk. 2
