169255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo- és tiazino-benzimidazol-származékok előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI 1169255 LEI RAS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. VI. 20. (RI-509) Közzététel napja: 1976. V. 28. Megjelent: 1977. VI. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 513/04 Feltalálók: dr. Hideg Kálmán vegyész 25%, dr. Hankovszky Olga vegyész 25%, Pécs, dr. Pálosi Éva orvos 17%, dr. Hajós György gyógyszerész 17%, dr. Szporny László orvos 16%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás új tiazolo- és tiazino-benzimidazol-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új tiazolo- és tiazino-benzimidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben Xi és X2 azonosan metilcsoportot, vagy egyik hidrogén- és a másik halogénatomot, Rí hidrogénatomot, vagy hidroxilcsoportot jelent és n jelentése 0 vagy 1, azzal a megszorítással, hogy ha Rí hidrogénatom, akkor Xi és X2 jelentése különböző, és ha Rí hidroxilcsoport, akkor Xi és X2 azonosan metilcsoportot és n 1-et jelent. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek vírusszaporodást gátló és albuminsokkvédő tulajdonságúak. Az albumul anafilaxiás sokkot kivédő hatást Herxheimer módszerével vizsgáltuk. Kísérleteinkhez 300—400 g-os tengerimalacokat használtunk. Az állatokat két egymást követő napon 10-10 ml i.p. adott 5%-os tojásalbumin-oldattal szenzibilizáltuk, majd két hét elteltével aerosol formában 5%-os albumin-oldatot lélegeztettünk be, és mértük a sokk fellépéséig eltelt időt. A vizsgálandó anyagot az aerosolos kezelés előtt 30 perccel 10-30 mg/kg-os dózisban i.p. adagoltuk. Hat állatból álló csoportokat használtunk és a 10 percig dyspnoet nem mutató állatokat védettnek minősítettük [H. Herxheimer és E. Szersemann: Arch. int. Pharmacodyn 125, 265 (I960)]. A 2,3-dihidro-7-klór-(l,3)tiazolo[3,2-a]benzimidazol 30 mg/kg dózisban 5 80%-os védőhatást mutat. A vírusszaporodást gátló hatás vizsgálatára a plakkmódszert alkalmaztuk [S.Pácsa, O. Hankovszky, K. Hideg: Acta microbiol. Acad. Sei. Hung. 12, 215 (1965), S.Pácsa, O.Hankovszky, 10 K. Hideg: Nature 208, 409 (1965)]. HEp-2 sejttenyészettel dolgoztunk, amelyet 10% inaktivált marhasavót tartalmazó McCoy féle tápfolyadékban szaporítottunk. Az egyrétegű sejttenyészeteket oly módon alakítottuk ki, hogy 3 cm vagy 5 cm át-15 mérőjű Petri-csészékbe csészénként 5 x 105 , illetve 106 HEp-2 sejtet adtunk és 37C°-on 2-3 napig inkubáltunk. Ezután a tápfolyadékot eltávolítottuk és 20-150 PFU (plakk formáló egység) Mahoney törzsből származó polio 1. típusú vírussal fertőztük 20 a sejtrétegeket. Egyórai szobahőmérsékleten történő abszorpció után agar tartalmú 0,5% marhasavóval kiegészített F—11 tápfolyadékkal fedtük a tenyészeteket. Egy-egy vizsgált anyagra 4-8 Petri-csészét használtunk úgy, hogy a tápfolyadék a vizsgált 25 anyagot különböző koncentrációban tartalmazza. Az értékelést az inkubáció 3. és 4. napján végeztük. A vírusszaporodást gátló hatást vizsgálva megállapítottuk, hogy a 3,4-dihidro-3-hidroxi-7,8-dimetil-2H-(l ,3)tiazino[3,2-a]benzimidazol 50-95%-os 30 dózisfüggő gátló hatást mutat. 169255
