169231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-D-alanin előállítására
3 169231 4 vizes közegben savval reagáltatjuk, amikor a nitril-csoportot hidrolizáljuk, a kapott N-(D-a-metilbenzil)-3-fluor-D-alanin megfelelő sóját, célszerűen a bázis felszabadítása és szervetlen savaddíciós sóvá való visszalakítása után, hidrogenolízisnek vetjük alá, a metilbenzil-csoport eltávolításával megkapjuk a 3-fluor-D-alanin savaddíciós sóját, amelyből lúgos vagy kationcserélő gyantás kezeléssel szabadítjuk fel a 3-fluor-D-alanint. A találmány szerinti eljárás során valamely optikailag aktív D-amint, mint D-a-metilbenzil-amint, R(D)-fenilglicint, l-amino-(S)-2-[(R)-l-hidroxietil]-indolint fluor-acetaldehiddel reagáltatjuk, a reagenseket célszerűen 0C° alatti hőmérsékleten elegyítve, majd a reakcióelegyhez vízmentes kalciumszulfátot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezen a hőmérsékleten a reakció 15 óra alatt befejeződik. Az így kapott acetaldimint, mint N-(D-a-metilbenzil)-|3-fluor-acetaldimin vagy N-(D-a-karboxibenzil)-j3-fluor-acetaldimint, hidrogéncianiddal reagáltatjuk, a reakciót célszerűen rövidszénláncú alkanolban, mint etanolban, 0C° alatti hőmérsékleten végezzük, a reakcióelegy hőmérsékletét ezt követően 25 C°-ra emeljük fel, az elegyet 15—20 óra hosszat keverjük, ez idő után a reakció befejeződik és 2-(D-a-metilbenzil-amino)-3-fluor-propionitrilt kapunk. A kapott N-szubsztituált-2-amino-3-fluor-propionitrilt vizes szervetlen savval, előnyösen koncentrált vizes sósavval, célszerűen melegítés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakció a fenti reakciókörülmények között mintegy 8 óra alatt megy végbe. A kapott N-(D-a-metilbenzil vagy D-a-karboxibenzil)-3-fluor-D-alanin-hidrokloridból, előnyösen propilénoxidos kezeléssel szabadítjuk fel a bázist. Az N-(D-a-metilbenzil vagy D-a-karboxibenzil)-3-fluor-D-alanin vizes etanolos oldatát 2,5 atm nyomáson palládium-hidroxidos-szénpor katalizátor alkalmazása mellett hidrogénezzük. Ily módon az N-szubsztituenst hidrogenolízisnek vetjük alá. A hidrogén-felvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vizes izopropanolból átkristályosítjuk. Az eljárást az alábbi példa illusztrálja. Példa 12,4 g frissen előállított fluor-acetaldehidet lassan 24,3 g D(+)-a-metilbenzil-aminba desztillálunk, amit jeges metanolos fürdőben hűtünk. Az elegyhez lassan mintegy 50 g vízmentes kalciumszulfátot adunk, a kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Mintegy 200 ml étert adunk hozzád és a kalciumszulfátot szűréssel eltávolítjuk. Az éter szűrletét vákuumban bepároljuk, a maradék N-(D-a-metilbenziÍ)-/3-fluor-acetaldimint vízmentes etanolban oldjuk, az etanolos oldatot -10C°-ra hűtjük és ehhez 7,9 ml hidrogéncianidot vezetünk. _ A kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, az etanolt vákuumban elűzzük, ily módon 2-(D-a-metilbenzil-amino)-3--fluor-propionitrilt kapunk. 200 ml hideg koncentrált sósavat adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 8 óra hosszat visszafolyató 5 hűtő alatt forraljuk, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A felesleges sósavat 100 ml terc-butanol hozzáadásával elűzzük, a maradékot beszárítva N-(D-a-metilbenzil)-3-fluor-D-alanin-hidrokloridot kapunk. Az így kapott sót abszolút etanolban 10 oldjuk, az oldatot szűrjük, 16 ml propilénoxid hozzáadásával az aminosavat a hidrokloridból felszabadítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, ekkor a reakció teljessé válik, és N-(D-a-metilbenzil)-3-fluor-D-alanin képződik, 15 amit szűréssel kinyerünk, a kapott anyagot etanollal mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az N-(D-a-metilbenzil)-3-fluor-D-alanint etanolban oldjuk, ekvivalens mennyiségű sósavat adunk hozzá és 10%-os palládium-hidroxidos-szénpor kata-20 lizátor jelenlétében 2,5 atmoszférás nyomáson hidrogénezzük. Ily módon az a-metilbenzil-csoportot lehasítjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, amikor 3-fluor-D-alanin sósavas sót kapunk. A sósavas sót kismennyiségű 25 vízben feloldjuk, a pH-t vizes koncentrált ammóniumhidroxiddal 4,8-as értékre állítjuk, az így kapott elegyet 0 C°-ra hűtjük, ekkor az optikailag tiszta 3-fluor-D-alanin kiválik és szűréssel elkülönítjük. 30 Másik megoldással a 3-fluor-D-alanin sósavas sót vízben oldjuk és kationcserélő gyantán áramoltatjuk át. Az oszlopot vízzel mossuk, ily módon a klorid-ionokat eltávolítjuk, majd az oszlopot híg vizes ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Az eluátumot 35 bepárolva, csapadék képződik, amelyet szűréssel különítünk el, szárítás után 3-fluor-D-alanint kapunk. A célvegyület olvadáspontja 166—168 C° (bomlás). [a]2 D ° = -9,3° (c = 2, n HCl). 40 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 3-fluor-D-alanin előállítására, azzal jel-45 lemezve, hogy fluor-acetaldehidet valamely optikailag aktív D-amino-vegyülettel reagáltatunk, a képződött acetaldimint hidrogéncianiddal kezeljük, majd a képződött N-szubsztituált-D-2-amino-3-fluor-propionitrilt vizes ásványi savval hidrolizáljuk, az 50 így kapott N-szubsztituált-3-fluor-D-alanin szervetlen savaddíciós sóját, célszerűen a bázis adott esetben propilénoxidos kezeléssel történő felszabadítása és szervetlen savaddíciós sóvá való visszaalakítása után, katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, végül 55 a kapott vegyületet lúggal vagy kationcserélő gyantával kezelve a 3-fluor-D-alanint felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív D-amino-vegyületként D-a-metilbenzil-amint, vizes 60 ásványi savként koncentrált vizes sósavoldatot, hidrogénező katalizátorként pedig palládium-hidroxidos szénport alkalmazunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 774087 - Zrínyi Nyomda 2
