169230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido (1,2-alpirimidin- és új 1-(2-piridil)-pirrol-származékok előállítására
169230 9 10 Narkózis időtartalom Vegyület dózis p.o. rnp meghosszabmg/kg bitás % l-(6-metil-2--piridil)-3--karboxi-5--klór-pirrol 50 1834 213 l-(5-klór-2--piridil)-3--etoxikarbonil--2-pirrolin-5-on 50 620 6 l-(6-metil-2--piridil)-3--etoxikarbonil-pirrol 500 - 327 l-(6-metil-2--piridil)-3--etoxikarbonil-5-klór-pirrol 500 - 458 Gyógyászati célokra hatóanyagként (IA) illetve (IB) általános képletű vegyületet, savaddíciós sóját vagy egy (IA) általános képletű vegyület kvaterner sóját és iners, nem-toxikus szilárd vagy folyékony 30 gyógyászati hígító-, vagy hordozóanyagot tartalmazó készítményeket alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. 35 Hordozóanyagként e célra használatos anyagokat (pl. talkumot, kálciumkarbonátot, magnéziumsztearátot, vizet, polietilénglikolátot stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalék- 40 anyagokat (pl. emulgeálószereket, szétesést elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak. Az (IA) általános képletű vegyületek egyrészről a központi idegrendszerre hatnak, másrészről hasz- 45 nos gyógyászati közbenső termékek, ugyanis hidrogénezéssel fájdalomcsillapító és hőcsökkentő hatással rendelkező 3-helyettesített-6,7,8,9-tetrahidro-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-származékokká alakíthatók (813 021 sz. belga szabadalmi leírás). 50 A 3-(etoxikarbonil-metil)-4-oxo-6-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin gyulladásgátló hatását a patkánytalpödéma teszten határoztuk meg [Ann. Univ. Saraviensis 1, 317 (1953)]. E vegyület patkányon 55 500 mg/kg testsúly dózisban orálisan beadva 1 óra után 40%-os és 3 óra elteltével 20%-os hatást mutat. A 3-(etoxikarbonil-metil)-4-oxo-8-metil-4H-pirido[ 1,2-ajpirimidin toxicitása patkányon LD5 0 > 2000 60 mg/kg p.o. Amennyiben RÍ és R2 a gyűrű két szomszédos atomjához kapcsolódva -CH=CH-CH=CH- csoportot képez, a gyűrű kinolin- vagy izokinolin-gyűrűvé egészül ki. 65 1. példa A) 100 ml .220-230 C° difii-olajba 14,6 g (0,05 mól) 2-[(5-metil-2-piridil)-amino-metilén]-borostyánkősav-dietilésztert adagolunk. Az oldatot 250C°-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük. A képződő etilalkoholt a reakcióelegyből folyamatosan kidesztilláljuk. A számított mennyiségű alkohol 30-40 perc alatt desztillál ki. Feldolgozás: a lehűtött reakcióelegyet 100 ml petroléterrel hígítjuk, majd először 3 x 100 ml 5%-os sósav-oldattal, majd 3x100 ml 20%-os sósavoldattal kirázzuk. Az 5%-os sósavas-vizes fázisból semlegesítés és benzollal való kirázás után a 3-(etoxikarbonil-metil)-4-oxo-7-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirjmidin-bázist kapjuk. Kitermelés 50-55%. A bázist 2-szeres vízmentes alkoholból kristályosítjuk. Op.: 128-130 C°. Elemzés: számított: C =63,40%, H =5,73%, N =11,38%, talált: C =63,92%, . H =5,58%, N = 11,42%. 20%-os sósavas vizes fázist hasonlóan feldolgozva az l-(5-metil-2-piridil)-3-etoxikarbonil-2-pirrolin-5--ont nyerjük, 25-28%-os kitermeléssel. A nyers terméket 1-szeres vízmentes alkoholból kristályosítva tisztítjuk. Op.: 96-98 C°. Elemzés: számított: C =63,40%, H =5,73%, N= 11,38%,' talált: C =63,12%, H =5,80%, N =11,28%. B) A fenti eljárásnál kiindulási anyagként 2-[(3--metil-3-piridü)-amino-metilén]-borostyánkősav-dietilésztert alkalmazva 56%-os kitermeléssel 3-(etoxikarb o n i 1 -metil)-4-oxo-9-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidint kapunk. Op.: 88-90 C°. C) Ha 2-(2-kinolil-amino-metilén)-borostyánkősav-dietilészterből indulunk ki, akkor 60%-os kitermeléssel 3-(etoxikarbonil-metil)4-oxo-4H-pirimido[l,2-a]kinolint (Op. 121-122C°) és 7%-os kitermeléssel 1 -(2-kinolil)-3-etoxikarbonil-2-pirrolin-5-ont (op.: 110-112 C°) kapunk. 2. példa 14,6 g (0,05 mól) 2-[(4-metil-2-piridil)-amino-metilénj-borostyánkősav-dietilészterrel az 1. példában leírt gyűrűzárási reakciót elvégezzük. Feldolgozás: A reakcióelegyből 300 ml petroléterrel kicsapjuk a rosszul oldódó l-(4-metil-2-piridil)-3-etoxikarbonil-2-pirrolin-5-ont. Kitermelés 56%. A kristályokat 20-szoros vízmentes alkoholból átkristályosítjuk. Op.: 148-150 C°. 5
