169224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aralkilaminoalkil)-aralkoxibenzilalkoholok előállítására
7 169224 8 A VII és VIII általános képleíű kiindulási anyagok a 2 013 687 és 2 013 688 sz. francia szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel analóg módon, pl. valamely Ar-Cm H 2m -0-Ph-CH=CH-C n H 2n+1 általános képletű olefinnel egy szerves persavval, pl. perecetsawal vagy perbenzoesawal végzett reagáltatásával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előbbiekben különösen értékesként említett vegyületek — pl. a II általános képletű vegyületek - képződéséhez vezetnek. A találmány szerinti vegyületek az eljárás reakciókörülményeitől függően szabad alakban vagy sóik formájában nyerhetők. A sókat önmagában ismert módon — pl. ammóniával, lúgokkal vagy ioncserélőkkel a szabad bázissá alakíthatjuk. A kapott szabad bázisok viszont savakkal — főként gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sókat képező savakkal - sókká alakíthatók át. Ilyen savak lehetnek szervetlen savak, mint pl. a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, vagy szerves savak, mint az alifás- vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak, mint pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav; borkősav, citromsav, maleinsav, hidroximaleinsav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, aminobenzoesav, antranilsav, 4-hidroxibenzoesav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, embonsav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzol-szulfonsav, toluols^ulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, mint metionin, triptofán, lizin vagy arginin vagy aszkorbinsav. Ezeket vagy egyéb sókat, pl. a pikrátokat a szabad bázis-vegyületek tisztítására is használhatjuk. Az új vegyületek szabad bázis formája és sói közötti szoros összefüggés miatt az előbbiekben és a következőkben a szabad vegyületek és sók alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők. Az izomer-keverék kiindulási anyagok és végtermékek önmagukban ismert módszerekkel, mint pl. frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatografiával az egyes izomerekké választhatók szét. A racém termékeket az optikai antipódokra lehet szétválasztani pl. diasztereomer sóik elválasztása, így d- vagy 1- tartarátjuk frakcionált kristályosítása útján. A nyert - pl. eritro-sorbeli - racemátok vagy antipódok egyéb izomerekké, pl. treo-sorbeli izomerekké alakíthatók át a jelenlevő hidroxil-csoport rövidszéníáncú alkán- vagy aralkán-karbonsavat savszármazékaival - így halogenidekkel vagy anhidridekkel - végzett visszaalakítása útján. A fenti reakciókat önmagukban ismert módon, hígítószerek -előnyösen a reagensekkel szemben iners és azokat oldani képes hígítószerek-, katalizátorok, kondenzáló- vagy semlegesítőszerek jelenvagy távollétében, és/vagy iners atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten — előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, normális vagy megemelt nyomáson hajtjuk végre. 5 A találmány szerinti farmakológiailag alkalmazható vegyületeket pl. olyan gyógyászati készítmények előállítására is használhatjuk, amelyek a hatóanyag valamely hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy cseppfolyós, gyógyásza-10 tilag ártalmatlan, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozókkal együtt vagy azokkal képezett keverék formájában tartalmazzák. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, pl. 15 laktózzal, dextrózzal, nyerscukorral, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és kenőanyagokkal, mint magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák, a tabletták kötőanyagokat, pl. magnéziumalumínium-20 szilikátot, keményítőt, mint árpa-, búza-, rizs- vagy nyílgyökér-keményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidpnt, és kívánság esetén eloszlatószert pl. keményítőket, agart, alginsavat vagy valamely sóját, 25 mint nátriumalginátot, kötőanyag- és/vagy pezsdítőkeverék-enzimeket vagy adszorbeálószereket színezékeket, ízesítő és édesítőszereket is tartalmaznak. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy -emulziók, és a kúpok elsősor-30 ban zsíros emulziók vagy zsír-szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizálhatok lehetnek és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő szereket, ozmózis nyomást 35 szabályozó sókat és/vagy puffereket. Ezeket a gyógyászati készítményeket, melyek adott esetben további farmakológiailag értékes anyagokat is tartalmazhatnak önmagában ismert módon, pl. a szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárással 40 állítjuk elő és azok 0,1%-tól 75%-ig - különösen 1%-tól 50%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti 45 eljárás szemléltetését célozzák. A hőmérsékleti értékeket C°-ban adtuk meg. 1. példa 50 19,44 g a-(3,3-difenilpropilamino)-p-benziloxipropiofenon-hidroklorid, 400 ml etanol és 4 ml 10%-os vizes nátriumhidroxidoldat keverékét néhány percig keverjük, majd 16 g nátriumbórhidridet adunk 55 hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 70 C°-on keverjük, lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk. A nyert oldatot nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és sósavval telítjük. A keveréket térfogatának körül-60 belül 1/10-részére besűrítettük, a kapott csapadékot elválasztottuk és etanol-dietiléter elegyből átkristályosítottuk. A IX. képletű dJ-eritro-a-[l-(3,3-difen il p r o p ilamino)-etil]-p-benziloxi-benzilalkoholhidrokloridot kaptuk, melynek olvadáspontja 65 219-221 C° volt. Kitermelés: 59%. 4
