169223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfint vagy izo-morfin-3-étert tartalmazó színenergetikus fájdalomcsillapítóhatású gyógyászati készítmények előállítására

7 169223 8 A fenti szinergetikus kombinációk előnyéhez társul, hogy a mellékhatásként jelentkező centrális depresszió tekintetében a szinergizmus nem haladja meg az egyszerű matematikai összegeződés szintjét. A találmányunk szerinti eljárással előállítható szinergetikus hatású készítményekben a komponensek súlyaránya tág határokon belül változhat, egy rész (I) általános képletű azido-vegyületre számítva 20—1000 rész (II) általános képletű vegyület sóját, vagy kvaterner sóját alkalmazhatjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint 1 súlyrész 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfínt vagy sóját, különösen bitartarátját, 300-1000 rész l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahi d r o -h omopirimidazolium-metilszulfáttal kombináljuk. 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izokodein esetén az arány előnyösen 20—100, különösen 25-50. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a készítményt előnyösen parenterális adagolásra alkalmas formában, célszerűen injekció vagy porampulla alakjában készítjük ki. Porampullák készítésénél előnyösen oly módon járunk el, hogy a (II) általános képletű homopirimidazol-származékot porampullába töltjük, míg az (I) általános képletű azido-vegyületet oldószerampullában desztillált vízben oldjuk és felhasználás előtt a porampullázott homopirimidazol-származékot az oldószerampulla tartalmában feloldjuk. Az injekciós oldatok vizes vagy nem vizes alapú készítmények lehetnek, a nem vizes készítményekben az oldószer szerepét pl. propilénglikol vagy polietilénglikol tölti be. A készítmények kívánt esetben más, a gyógyászatban használatos formákban is kikészithetők a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszerei szerint. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 500 mg l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metoszulfátot porampullába töltünk. Oldószerampullában 0,5 mg 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin-bitartarátot 5 ml desztillált vízben oldunk. Felhasználás előtt a porampullázott homopirimidazolium-származékot oldószerampulla tartalmában oldjuk. A készítmény intravénásán alkalmazható, nagyműtéti felhasználásnál a javasolt dózis 1 ampulla. 2. példa l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9--tetrahidro-homopirimidazolium--metoszulfát 75 mg 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8--dihidro-izomorfin-bitartarát 0,5 mg desztillált vízzel 2 ml-re feltöltendő. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3. példa Az alábbi összetételű, parenterális adagolásra alkalmas, nem vizes készítményt állítunk elő: 1,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9--tetrahidro-homopirimidazolium-metoszulfát 150 mg 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8--dihidro-izomorfin-bitartarát 0,5 mg Propilénglikol 0,66 ml Polietilénglikol 0,66 ml Celloszolv 0,66 ml. A kapott injekciós oldatot ampullákba töltjük. Az ampullák tartalma igen stabil, 20 C°-on 5 éven át tartó tárolás után a bomlás mindössze néhány százalék. A találmányunk szerinti szinergetikus készítmény előnye (különösen vonatkozik ez a 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izokodein+Probon kombinációra), hogy orális adagolás mellett is kifejti a kívánt hatást, szemben a morfintartalmú készítményekkel, melyek kizárólag parenterálisan adagolhatok. A találmányunk szerinti eljárással előállítható szinergetikus hatású készítményben a komponensek súlyaránya tág határokon belül változtatható, 1 rész M-hidroxi-ó-dezoxi-óiazido-V.S-dihidro-izokodeinre vagy súlyára számítva általában 20—100 rész (II) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint 1 súlyrész 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izokodeint vagy sóját 30 súlyrész (II) általános képletű vegyülettel, különösen 1,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metoszulfáttal kombinálunk. Az orális készítmény esetében a hatóanyagon kívül a szokásos iners nem toxikus, szilárd hordozóanyagokat (pl. talkumot, keményítőt), továbbá kívánt esetben adalékanyagokat (pl. színezőanyagokat) tartalmaznak. 4. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 55 60 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8--dihidro-izokodein l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9--tetrahidro-homopirimidazolium--metoszulfát Festék Titándioxid Betain-hidroklorid Kolloid kovasav Polivinilpirrolidon Sztearin Kristályos cellulóz 5 mg 150 mg 1 mg 3 mg 3 mg 13 mg 15 mg 26 mg 76 mg Az ily módon kapott injekciós oldatot ampullákba töltjük. A leírásban és a példákban megadott kombinációs készítmények (1 injekció, illetve 1 kapszula) -egyúttal a javasolt egyszeri emberi dózisnak felel-65 nek meg, amely naponta 3—4-szer alkalmazható. 4