169194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fájdalomcsillapító hatású N-alkenil-dekahidrozokinolinok előállítására

169194 13 14 hatjuk meg. Ha a vegyület hidrokloridjának oldatát használjuk, az orális IDS0

körülbelül 20 mg/kg. A patkány-farok rángatódzási próbában az 1-allil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4)

5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin a reakcióidő jelentős növekedését eredményezi 80 mg/kg dózis-szinten szubkután és orális bevitel esetén. A fájdalomcsillapító antagonista tulajdonságok vizsgálata ugyanezzel a vegyülettel végrehajtva arra mutat, hogy a vegyület patkányoknak per os 50 mg/kg dózisban 30 perccel a vizsgálat előtt beadva képes a megnövekedett reakcióidő csökkentésére, amelyet morfin 5 mg/kg dózisban való bevitelével (10 perccel a vizsgálat előtt) váltottunk ki. A reakcióidő ténylegesen alacsonyabb, mint a kizárólag morfin bevitele esetén mérhető reakcióidő, és jóval alacsonyabb, mint a várható reakcióidő, amelyet úgy számítottunk, hogy összegeztük a két fájdalomcsillapító hatását. A vegyület egyedül a reakcióidő jelentős növekedését eredményezi 25 és 50 mg/kg szubkután bevitele esetén, bár bizonyos mellékhatások figyelhetők meg. Ha a vegyületet 50 mg/kg dózisban visszük be szubkután, 120 perccel a vizsgálat előtt és a morfint 5 mg/kg mennyiségben 10 perccel a vizsgálat előtt szubkután visszük be, a reakcióidő jelentős csökkenése figyelhető meg ahhoz képest, amelyet egyedül a morfin ugyanilyen úton való bevitelével idézhetünk elő, és mellékhatások bármiféle jele nélkül, ami a fájdalomcsillapító antagonista hatás nyilvánvaló bizonyítéka. Hasonlóképpen kimutattuk hogy az l-(3-metil-b u t -2-enil)-3a-(m-hidroxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8--dekahidroizokinolin egérben 100 mg/kg orális dózisban 80%-ban, 50 mg/kg-nál 42%-ban, és szubkután 20 mg/kg-ban 85%-ban, 10 mg/kg-nál 79%-ban és 5 mg/kg-nál 71%-ban gátolja az egérben ecetsav által kiváltott vonaglást (valamennyi leolvasást 1 /2 óra után végeztük). Ez a vegyület láthatóan meglehetősen rövid hatású, ugyanis abban az esetben, amikor a vizsgálatot 1,5 évagy 3 órával a gyógyszer bevitele után hajtottuk végre, nem észleltük a vonaglás statisztikailag jelentős gátlását. A vegyület hidrokloridjának vizes oldatát használva 5 mg/kg-nál alacsonyabb IDS

0

értéket találtunk szubkután bevitel esetén, 15 perces csúcs mellett. Az orális ID50

az 50-100 mg/kg tartományban mozgott. A patkány-farok rángatódzási vizsgálat keretében 80 mg/kg szubkután bevitele esetén 0,5 óra után statisztikailag jelentős növekedést váltott ki a reakcióidőben, és a növekedés ennél a dózisnál maximális. További vizsgálatok a patkány-farok rángatódzási próbában arra mutattak, hogy 25 mg/kg-os orálisan bevitt dózis a reakcióidő statisztikailag jelentős növekedését eredményezte beadagolás után 10' - 1 óra időtartamban mérve. A hidroklorid vizes oldata alakjában bevitt vegyület minimális hatékony dózisa 30'-cel beadagolás után mérve (szubkután) 2 mg/kg-mal bizonyult egyenlőnek. Fájdalomcsillapító antagonista vizsgálatokban 20 mg/kg szubkután dózis 2 órával vizsgálat előtt beadva mellékhatások nélkül csökkenteni tudta azt a reakcióidő-növekedést, amely 5 mg/kg morfin 10'-cel a kísérlet előtt szubkután bevitelének volt tulajdonítható. A találmány szerinti vegyületek fájdalommentes állapot kiváltására alkalmasak emlősökben, parenterális vagy orális bevitel mellett. Orális adagolásra egy I. általános képletű bázis egy nem-toxikus sav-5 val képezett gyógyászatilag alkalmazható sójából megfelelő mennyiséget keményítővel vagy más kötőanyaggal keverünk _össze, és a keveréket összecsúsztatható zselatin kapszulákba helyezzük úgy, hogy minden kapszula egy analgetikus dózist tartal-10 mázzon. Hasonlóképpen a sót elegyíthetjük keményítővel, kötőanyaggal, kenőanyaggal, és a keveréket tablettákká sajtoljuk, amelyek mindegyike standard fájdalomcsillapító dózist tartalmaz. A tablettákat osztott formában készíthetjük ki, ha ala-15 csonyabb vagy osztott adagolást alkalmazunk. Parenterális bevitel esetén az intramuszkuláris vagy szubkután utat részesítjük előnyben. Erre a célra vizes oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazunk, az I. általános képletű amin-bázis gyógyászatilag el-20 fogadható sóját felhasználva. Általában a találmány szerinti vegyületek esetében azok a beviteli módok és gyógyászati alakok alkalmazhatók, amelyeket a múltban morfin, kodein, métádon, meperidin és más opiát-szerű fájdalomcsillapító esetében hasz-25 nosnak találtak. Szabadalmi igénypontok: 30 1. Eljárás I. általános képletű dekahidroizokinolin vegyületek - e képletben R jelentése R" 35 R' jelentése -O-alk, vagy -OH csoport, R".és R'" jelentése egymástól függetlenül H, vagy metilcsoport, 0 alk jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport, és alken jelentése 2-4 szénatomos alkenil-csoport, mimellett a szénatomok számának összege R-ben legfeljebb 6, *5 előállítására azzal jellemezve, hogy egy <• II. képletű dekahidroizokinolin-vegyületet - e képletben R, jelentése -OH vagy -O-alk csoport -egy 50 R" I X-C- alken képletű vegyülettel - e képletben R", R'" és alken jelentése a fent megadott, míg 60 X jelentése klór, bróm, vagy jód -reagáltatjuk és kívánt esetben az így kapott dekahidroizokinolin-vegyületet, amelyben R' jelentése hidroxi, önmagában ismert módon olyan megfelelő vegyületté éterezünk, amelyben R' jelentése alkoxi-65 -csoport. 7