169194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fájdalomcsillapító hatású N-alkenil-dekahidrozokinolinok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169194 JlÉfk. Nemzetközi osztályozás: HCW Bejelentés napja: 1975. V. 06. (EI-617) C 07 D 217/16 ^pp Amerikai Egyesült ÁHamok-beli elsőbbsége: 1974. V. 07. (467,707) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1976. V. 28. MVATAL Megjelent: 1977. VI. 30. Feltalálók: Zimmerman Dennis Michael vegyész, Mooresviífe, Marshall Winston Stanley vegyész, Bargersville, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás új, fájdalomcsillapító hatású N-alkenil-dekahidroizokinolinok előállítására A találmány tárgya eljárás új l-alkenil-3a-helyettesített fenil-dekahidroizokinolinok előállítására, amelyek fájdalomcsillapítóként, vagy fájdalom csillapító-antagonistaHnt alkalmazhatók. Régóta ismeretes, hogy a morfin-molekula kismértékű kémiai módosítása erősen eltérő potenciájú és hozzászokást kiváltó tulajdonságú fájdalomcsillapítókhoz vezet. A kodein például, a morfin metilétere aránylag enyhe fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, amelynek megszokásra vezető (addikciós) kapacitása kismértékű. A heroin viszont, a morfin diacetil-származéka hatékony fájdalomcsillapító, amelynek addikciós potenciálja rendkívül magas. Ezenkívül, már 1915-ben Pohl azt találta, hogy ha a kodein N-metil-csoportját allil-csoporttal helyettesítik, a kapott vegyület, az N-allil-nor-kodein kábítószer-antagonista. 1940-ben szintetizálták az N-allil-nor-morfint vagy nalorfint és kimutatták, hogy rendkívül jellegzetes képessége a morfin depresszáns hatásának invertálása. A morfin molekula más egyszerű kémiai módosításai számos érdekes gyógyszerhez vezettek. így a továbbfejlesztett nagyhatású analgetikumok kutatásának egyik gyümölcsöző területe, amelyeket kisebb mértékű. függést kiváltó (addikciós) kapacitás jellemez, volt a morfin-molekula kémiai módosítása. A morfin gyűrűszerkezetének kémiai eszközökkel való módosításán kívül a vegyészek kifejlesztettek egy második, rokon kutatási területet, bizonyos morfin-rész-szerkezetek előállítását, ugyan-10 15 ezzel a céllal, vagyis továbbfejlesztett fájdalomcsillapító hatású és/vagy fájdalomcsillapító-antagonista hatású anyagokat kívántak szintetizálni. A meperidin például, egy kiterjedten alkalmazott fájdalomcsillapító, morfin-rész-szerkezetnek tekinthető. Sok más morfin rész-szerkezetet állítottak elő, amelyek közül egyesek javított fájdalomcsillapító hatásúak, míg mások - különösen azok, amelyek a gyűrű-nitrogénhez kötve egy allil-csoportot tartalmaznak - kábítószer-antagonista tulajdonságúak. Azt remélték, hogy a morfin-rész-szerkezetek kutatása olyan vegyületet eredményez, amely kábítószer- és kábítószer-antagonista-tulajdonságokkal egyaránt rendelkezik, mivel a kábítószer-antagonista tulajdonság biztosítaná a felhasználót, hogy a vegyület hozzászokásra vezető képessége erősen csökkent. Ugy találták, hogy két, újabban forgalomba hozott fájdalomcsillapító, a pentazocin és a fenazocin antagonista és agonista tulajdonságokkal egya-20 ránt rendelkezik, bár még mindig jelen van bizonyos mértékű kábítószer-hozzászokásra vezető képesség. Potenciális morfin-rész-szerkezetnek tekinthető a dekahidroizokinolin, amely az izokinolin-nitrogén-25 nel p-helyzetben egy gyűrű-szénatomon helyettesített hidroxifenil-csoportot tartalmaz. Boekelheide [J. Am. Chem. Soc. 69, 790 (1947)]. ír le egy kísérletet egy ilyen vegyület előállítására. Ez a cikk egy olyan vegyület előállítását ismerteti, amelynek 30 az akkor divatos számozási rendszer szerint 10-fe-169194