169192. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs hexahidro-dibenzo /b,d/pirán-9-on származékok előállítására - nyugtató, fájdalomcsillapító
169192 5 6 A Fahrenholtz-szintézisben kiindulási anyagként alkalmazott rezorcinolok, például az n-hexil-rezorcinol, az irodalomban megtalálhatók. Az 5-helyzetben kétszeresen elágazó alkilcsoportot tartalmazó rezorcinolok az Adams és munkatársai J. Am. Chem. Soc, 70, 664 (1948) által kidolgozott eljárással állíthatók elő. Ezek az a-helyzetben elágazó 5-alkilrezorcinok általában a 3,5-dimetoxi-fenil-acetonitrilek kettős alkilezésével, a nitrocsoportnak ketocsoporttá történő átalakításával, a keto-karbonil-csoportnak alkoholos hidroxilcsoporttá történő redukálásával, az alkohol dehidratálásával, majd a keletkezett kettőskötés hidrogénezésével állíthatók elő. Az ezután történő demetilezés 5-(r,l'-dimetilalkil)-rezorcinolt eredményez. Az a,|3-szubsztituált alkil-oldallánccal rendelkező rezorcinölokat általában a 3,5-dimetoxi-benzamidból állítjuk elő. A benzamidnak egy megfelelő Grignard reagenssel ketonná történő átalakítása, majd a keletkezett ketonnak egy metil-Grignard vegyülettel történő kezelése egy tercier karbinolt eredményez. A karbinol dehidratálásával egy etilénes kötést tartalmazó vegyület keletkezik, melyet hidrogénezve 3,5-dimetoxi-(aj3-szubsztituált alkií)-benzolt kapunk. E vegyület könnyen a megfelelő 5-(l'-metil-2'-alkil-szubsztituált alkil)-rezorcinollá demetilezhető. Az 5-(a-szubsztituált-alkenil)-rezorcinolok ugyancsak alkalmazhatók kiindulási anyagként a dibenzopiranon-származékok szintézisében, és a fenti eljárás során intermedierként keletkeznek. Az a-helyzetben nem elágazó 5-alkil-rezorcinolok az irodalomban jól ismert módszerekkel állíthatók elő, így például egy nitrilnek Grignard-reagenssel végzett reakciójával, a keletkezett karbonil redukciójával, az így keletkezett benzilalkohol dehidratálásával, majd hidrogénezéssel, vagy a benzilalkohol közvetlen hidrogenolízisével. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesebben is ismertetjük. 1. példa l-hidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6--dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on előállítása 114 g 5-(r,r-dimetil-heptil)-rezorcin, 112 g dietil-2-acetil-glutarát és 74 g foszforoxiklorid elegyét szobahőmérsékleten 10 napon át keverjük. A reakcióelegyet ezután etilacetátban oldjuk, és az etilacetátos fázist többször egyenlő mennyiségű vízzel mossuk, egészen addig, míg a mosófolyadék semleges lesz. A szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A reakció során keletkezett etil-7-(r,r-dimetil-heptil)-5-hidroxi-4-metil-2-oxi-2H-l-benzopirán-3-propionátot tartalmazó maradékot 2 kg semleges alumíniumoxidon, eluensként kloroformot alkalmazva kromatografáljuk. Ily módon 142 g tisztított terméket kapunk, melyet 300 ml dimetilszulfoxidban oldunk, és az oldatot 33,6 g nátriumhidrid 100 ml dimetilszulfoxidos szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A jelenlevő nátriumhidrid felesleget etanol hozzácsepegtetésével megbontjuk, majd a reakcióelegyet óvatosan jég és 12 n vizes sósav keverékére öntjük. Ily módon szilárd anyagként 3-(l',r-dimetil-hep-5 til)-7,10-dihidro-l-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]pirán-6,9(8H)-dion válik ki, melyet leszűrünk. A szüredéket metil-etil-ketonban oldjuk, és a keletkezett oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd telített vizes nátriumklorid-oldat-10 tal. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers csapadékot éterrel tritúrálva, majd leszűrve (szűrletet elöntjük) 92,6 g világossárga anyag keletkezik. Az így nyert 3-(r,l'-dimetil-heptil)-7,10-dihidro-l-hidroxi-6H-dibenzo-15 [b,d]pirán-6,9(8H)-diont ebben a félig tiszta állapotban alakítjuk tovább. Az anyag 2,3 g-ját 125 ml, 2,5 ml etilénglikolt tartalmazó benzolban oldjuk, és 5 mg p-toluolszulfonsawal együtt egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, vízfogót 20 alkalmazva, Lehűtés után a reakcióelegyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. A szerves oldószer vákuumban történő lepárlása után 2,5 g 3-(r,l'-dimetil-heptil)-7,8-dihidro-l-25 -hidroxi-spiro(9H)-dibenzo[b,d]pirán-9,2'-[l,3]-dioxolan(-6/10H)-ont kapunk. A terméket minden további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. A termék 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát 46 ml éteres 2,8 mólos metil-Grignard-rea-30 gens-oldathoz csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és óvatosan jég és 6 n vizes sósavoldat elegyére öntjük. Az éter vízfürdőn történő lepárlása után világossárga csapadék 35 válik ki, melyet leszűrünk. A szilárd anyagot többször éterrel mosva 1,64g világossárga dl-3-(l',l'-dimetil-heptil)-6,6a,7,8-tetrahidro-l-hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on keletkezik, op.: 194-196 C°. 40 Rf-érték = 0,26 szilikagélen, etilacetát-benzol 20 :80 rendszerben, UV-spektrum (etanolban): Xmax = 207, 230 és 323m/i-nál (e = 25600, 13200 és 23200), IR-spektrum (kloroformban): jellemző sáv 6,1 ju-45 nál (C=0), MMR-spektrum (CDC13 ): 0 = 7,4 (d)J = 2 cps(lH/Hio), 6,46/6,26 (2d)J = 2 cps(2H/H2 és H4 ), 1,21 (s/6H/gem. dimetil a C-l-en/ és 0,83 /t/3H/a-metil/ ppm-nél. Mólsúly: m/e = 370. 50 1,5 g dl-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6a,7,8-tetrahidro-1 -hidroxi-6,6-dimetil-9H -dibenzo [b,d]pirán-9-on 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát fémlítium —80 C°-ra hűtött folyékony ammóniás oldatához csepegtetjük. Az oldathoz lítiumfém-forgá-55 csőt adunk mindaddig, míg a szabad oldott lítium jelenlétét jelző kék szín eltűnik. A teljes hozzáadás után a még jelenlevő lítiumfém-felesleget ammóniumklorid hozzáadásával reagáltatjuk el. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, nitrogén-60 atmoszférában, miközben az ammónia elpárolog. A reakcióelegyet ezután 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a szerves alkotórészeket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetáfos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát csökken-65 tett nyomáson végzett lepárlása után 1,4 g nyers 3
