169190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás d-2,8-diszubsztituált -6-alkil-ergolin-származékok előállítására

3 169190 4 A keletkezett III általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóikká alakíthatjuk. Analóg szerkezetű vegyületek sóinak előállítását részletesen ismerteti a 167 274 számú magyar szabadalmi leírás. Példa d-2-Klór-6-etil-8-cianometil-ergolin előállítása 6,11 g d-2-kló r-6-metil-8-cianometil-ergolint (2 335 750 sz. NSzK-beli nyilvánosságrahozatali irat) tartalmazó dimetilformamidos oldatot készítünk. 13,5 g brómciánt adunk a fenti oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten a nedvesség kizárása mellett 69 órán át keverjük. A reakcióelegyet vizes borkősav-oldatba öntjük, és a savas oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kloroform elpárologtatása után egy olyan maradékot kapunk, amely a fenti reakcióban képződött d-2-klór-6-cianometil-ergolinból áll. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és így tisztított, 231-232 C°-on olvadó d-2-klór-6-ciano-8-cianometil-ergolint kapunk. Kitermelés: 88%. Analízis-eredmények: számított: talált: C =65,70%, N =18,03%, C =65,46%, N = 18,01%, H = 4,87%, Cl = 11,41%, H = 4,61%, Cl = 11,49%. 5,4 g d-2-klór-6-ciano-8-cianometil-ergolin, 30 g cinkpor, 2 210 ml jégecet és 45 ml víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vízzel hígítjuk, majd 14 n vizes ammóniumhidroxíd-oldat hozzáadásával bázikussá tesszük. Az alkalikus oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot, amely a fenti reakcióban képződött d-2-klór-8-cianometil-ergolinból áll, etanolból átkristályosítjuk és így olyan kristályos terméket kapunk, amely 228-229 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 79%. 30 35 40 45 50 vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, ezt követően telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és azután szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot Florisil-en kromatögrafáljuk, 2% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, így 225-227 C°-on bomlás közben olvadó d-2-klór-6-etil-8-cianometil-ergolint kapunk. Kitermelés: 54%. 10 15 20 25 Analízis eredmények: számított: C =68,89%, H = 6,42%, N = 13,39%, Cl = 11,30%, talált: C =68,64%, H = 6,15%, N =13,45%, Cl = 11,37%. A fenti eljárást követve, de etiljodid helyett a megfelelő alkilhalogenidet alkalmazva d-2-klór-6-(n-propil)-8-cianometil-ergolint állítunk elő, amely 185-187 C°-on olvad. Kitermelés: 9%. Analízis eredmények: számított: : C =69,61%, H = 6,76%, N = 12,82%, Cl = 10,82%, talált: C =69,57%, H = 6,98%, N =12,59%, Cl = 10,64%. A fenti módszerrel a d-2-klór-8-cianometil-ergolint metiljodiddal káliumkarbonát jelenlétében dimetilformamidos oldatban az ismert d-2-klór-6-metil-8-cianometil-ergolinné alkilezhetjük. Hasonló módon azok a 6-metil-8-cianometil-ergolinok, amelyek az ergolin-gyűrű 2-es helyzetében klóratomtól különböző csoportokat tartalmaznak, mint például a 2-bróm- vagy 2-jód-származék, szintén demetilezhetők a 6-helyzetben, és így a megfelelő szekunder aminők állíthatók elő, amely vegyületek újból alkilezhetők és így magasabb homológok állíthatók elő, mint ahogy a fent említett d-2-klór-8-cianometil-reakciósorozatban. A találmány tárgyát képező eljárással előállított (III) általános képletű vegyületek -rendkívül hatásos prolaktin-inhibitorok, melyek hasonló prolaktin-inhibitáló hatást mutatnak, mint a d-2-bróm-6--metil-8-cianometil-ergolin és d-2-klór-6-metil-8--cianometil-ergolin. Különösen a 6-etil- és a 6-(n-propil)-analógok mutatnak a 6-metil-vegyületével összemérhető prolaktin-inhibitáló aktivitást. Analízis-eredmények: számított: C =67,24%, H = 5,64%, N = 14,70%, Cl = 12,41%, talált: C =66,99%, H = 5,40%, N = 14,87%, Cl = 12,42%. 300 mg d-2-klór-8-cianometil-ergolint 10 ml dimetilformamidban oldunk. A reakcióelegyhez 220 mg káliumkarbonátot, ezt követően 0,12 ml etiljodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 5,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a Szabadalmi igénypont: 55 1. Eljárás (III) általános képletű d-6-alkil-2,8-diszubsztituált-ergolinok — mely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R' jelentése 2—4 szénatomos primer alkilcsoport — és e vegyületek farmakológiailag elfogadható savakkal alkotott sav-60 addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — mely képletben X jelentése a tárgyi körben megadott — brómciánnal reagáltatunk, egy kapott 6-ciano-származékot előnyösen cinkkel és ecetsavval, redu-65 kálunk, vagy előnyösen vizes hidrogénbromiddal 2