169190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás d-2,8-diszubsztituált -6-alkil-ergolin-származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. III. 14. (EI-533) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1973. XI. 28. (419 566) Közzététel napja: 1976. V. 28. Megjelent: 1977. VI. 30. 169190 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 457/02 Feltalálók: Clemens James Allen vegyész, Kornfeld Edmund Carl vegyész, Bach Nicholas James vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eii Lilly and Company, Indianapolis Indiana, Amerikai Egyesült Államok Ejárás d-2,8-diszubsztituált-6-alki!-ergoün-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új d-2,8-diszubsztituált-6-alkil-ergolinok és származékaik előállítására, mely vegyületek prolaktin-inhibitorok. Közelebbről a találmány (III) általános képletű vegyületek - mely képletben X klór-, bróm- vagy jódatom, R' jelentése 2-4 szénatomos primer alkil-csoport - és ezek farmakológiailag elfogadható savakkal képezett nem-toxikus sóinak előállítására vonatkozik. Azokat a 2- és 8-helyzetben helyettesítésien ergolinokat, melyek a 6-os helyzetben metil-csoporttól különböző csoportot tartalmaznak, már előállították, például Fehr és munkatársai [Helv. Chim. Acta, • 53,2197 (1971)] és Nakaharo és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 19, 2337 (1971)]. A III általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - melyben X jelentése a fenti — brómciánnal reagáltatunk. Ennél a reakciónál általában valamely megfelelő inert oldószert, mint amilyen a metilénklorid, használunk. A reakciótermék egy 6-ciano-származék, melyben a 8-as és 2-es helyzetben levő csoportok változatlanok maradnak. A 6-ciano-származék redukciója vagy hidrolízise valamely (II) általános képletű szekunder amin-vegyületet - mely képletben X jelentése a fent megadottakkal egyelő ző - eredményez. Ennek a szekunder aminnak az alkilezése, előnyösen egy alkühalogeniddel (R'-Hal, ahol Hal jelentése előnyösen klóraiom, brómatom vagy jódatom) valamely alkalmas inert oldószerben egy fent említett (!II) általános képletű vegyületet eredményez. A 6-cianocsoport lehasítását önmagában ismert módszerekkel végezzük. A 8-as helyzetű cianometil-csoportra való tekintettel a reakciót olyan körülmények között kell végeznünk, hogy ez utóbbi ne szenvedjen változást. A lehasítást redukcióval vagy hidrolízissel végezzük. Redukciós módszerként alkalmas például bármely sav-fém pár, előnyösen ^ cink és ecetsav alkalmazható. Hidrolízisre ugyancsak önmagában ismert hidrolizáló rendszerek alkalmazhatók, például savas hidrolízisnél előnyösen vizes hidrogénbromidot alkalmazhatunk. Ugyancsak alkalmazható minden olyan bázikus hidrolízis is, 20 mely a cianocsoportot nem hidrolizálja, csupán az \ N—CN kötést. Számos ilyen hidrolizáló rendszert / 25 ismertet Vor. Braun, és a fenti téma átfogó tárgyalását tartalmazza a Helv. Chim. Acta, 53 2197-2201 (1970) cikke. Általában véve az irodalomban előnyösebbnek tartják a cianoaminoknak 30 reduktív eljárásokkal történő hasítását. 169390