169182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-származékok előállítására
45 169182 - 46 vegyületek észter-származékait vagy adott esetben elszappahosítás után a következő szabad savszármazékokat kapjuk: 9a,l la,l 5S-trihidroxi-8,l 2-diizo-proszt-5-cisz- 5 -én-13-insav, [a]D = -36° (CHC13 ) 9a,lla,15S-trihidroxi-20-homo-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-insav, [a]D = -32° (CHC13 ) 16-metil-9a, 11 a,í 5S-trihidroxi-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-insav, [a]D =-36° (CHCI3), 10 14-klór-9a,lla,15S-trihidroxi-8,12-diizo-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav, [a]D = -1° (CHC13 ), 16-metil-14-klór-9a,l la,l 5S-trihidroxi-8,12-diizo-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav, [ot]D = -4,2° (CHCI3) és 15 14-klör-9a,lla,15S-trihidroxi-20-homo-8,12-diizo-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav [«]„ = -7° (CHCI3). 20 52. példa Metanol és metilénklorid 1 : 1 arányú elegyének 20 ml-ében 0,89 g 14-klór-l la,15S-bisztetrahidropiraniloxí-9-oxo-proszta-5-cisz-l3-transz-diénsav-metilész- 25 tért oldunk, az oldathoz keverés közben 100 mg nátriumbórhidridet adunk. 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, a fölös reagenst néhány csepp acetonnal bontjuk. Csökkentett nyomáson desztillálva kis térfogatúra pároljuk a reakcióelegyet, a 30 desztillációs maradékot éter és metilénklorid 5 : 1 arányú elegyével hígítjuk. Ezután 10%-os, vizes ammóniumszulfát-oldattal addig mossuk az oldatot, míg pH-ja semleges lesz, amiután nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson, 35 desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékot 100 g szilikagélből készült kromatografáló oszlopon tisztítjuk, az eluálást ciklohexán és éter elegyével végezzük. Az oszlopról először 0,2 g 14-klór-9a-hidroxi-1 la,l 5S-bisztetrahidropiraniloxi-proszta-5-cisz- 40 -13-transz-diénsav-metilészter majd 0,39 g 14-klor-9ß-hidroxi-1 la,l 5S-bisztetrahidropiraniloxi-proszta-diénsav-5-cisz-l 3-transz-diénsav-metilészter eluálódik. A terméket 20 ml aceton és 15 ml 0,2 n citromsav elegyével kezeljük. E célból 12 órán át 38 C° és 40 C° 45 közötti hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, amikor 0,2 g 14-klór-9a,l la,15S-trihidroxi-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav-metilésztert kapunk. Az így előállított metilésztert végül metanolban oldjuk, az oldathoz 0,1 n káliumhidroxid-oldatot 50 (2-szeres egyenértéknyi mennyiség) adunk, majd 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt melegítjük a reakcióelegyet, amikor 0,08 g 14-klór-9j3,lla,15S-trihidroxi-proszta-5-cisz-13-transz-diénsavat kapunk, ezt a vegyületet 14-klór-PGF2 j3-nak is nevezhetjük. 55 53. példa Az 52. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal 60 a különbséggel, hogy az 52. példa szerinti eljárással előállított 11,15-biszdioxaniloxi-14-klór-9-oxo-prosztadiénsav-észter-származékokat, vagy a 11,15-biszdioxaniloxi-9-oxo-proszt-5-cisz-én-13-insav-észter-éter-származékokat nátriumbórhidriddel reagáltatjuk, 65 amikor éterhasítás után a következő vegyületek észtereit (metil-, etil-, triklóretil-, n-hexil-, n-oktil-v n-decil-, n-dodecilészter) és adott esetben elszappanosítás után a következő szabad savszármazékokat kapjuk: 14-klór-9/3,lla,15S-trihidroxi-proszta-5-cisz-13--transz-diénsav, 14-klór-l 6- metil-9p\lla,l 5S-trihidroxi-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, 14-klór-9/?,l la,l 5S-trihidroxi-20-homo-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, 9/3,11 a, 15S-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-insav, 16-metil-9/3,11 a, 15 S-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13--insav [a]D = +2,8° (etanol), és 9/3,11 a, 15 S-trihidroxi-20-homo-proszt-5-cisz-én-13-insav. 54. példa 40 ml acetonban 0,19 g dl-14-klór-lla,15S-bisztetrahidropiraniloxi-9-oxo-proszta-5-cisz-13- transz-diénsavat (dl-14-klór-PGE2 -11,15-bisztetrahidropiranil-éter) oldunk, az oldathoz 54 ml 0,2 n oxálsav-oldatot adunk, majd 6 órán át 60 C° és 65 C° közötti hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Az acetont csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékként kapott vizes oldatot éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített ammóniumszulfát-oldattal semlegesre mossuk és nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékot szilikagéllel végzett vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk. Eluálásra benzol, etilacetát és ecetsav 130:24:12 arányú elegyét használjuk, amikor 0,12 g dl-14-klór-15S-hidroxi-9-oxo-proszta-5--cisz,10,13-transz-triénsavat (dl-14-klór-PGA2 ) kapunk. \max 222 ß n e = 9800. 55. példa Az 54. példában ismertetett eljárást megismételve, a 42. és 44. példákban megadott eljárással előállított 14-klór-9-oxo-prosztadiénsav-l 1,15-biszéter-származékokat és a 49. példában ismertetett észterszármazékaikat az étercsoport hasítására, aceton és 0,2 n vizes oxálsav-oldat elegy ében, 60 C° és 65 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, amikor a következő, optikailag aktív vagy racém módulatként létező vegyületek észtereit (metil-, etil-, triklóretil-, n-hexil-, n-oktil-, n-decil-, n-dodecilészter) és szabad savszármazékait kapjuk: 14-klór-l 5 S-hidroxi-9-oxo-proszta-5-cisz, 10,13--transz-triénsav és a 15R-epimer, 14-klór-l 5S-hidroxi-9-oxo-20-homo-proszta-5--cisz,10,13-transz-triénsav és a lSR^epimer, 14-klór-16-metil-15S-hidroxi-9-oxo-proszta-5--cisz,10,13-transz-triénsav és a 15R-epimer, 14-klór-15 S-hidroxi-9-oxo-3-oxa-proszta-5 --cisz,10,13-transz-triénsavés a 15R-epimer, 14-klór-l 5S-hidroxi-9-oxo-8,12-diizo-proszta-5-cisz,10,13-transz-triénsav és a 15R-epimer, 23
