169182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-származékok előállítására
33 169182 34 9)3,1 la,l 5S-trihidroxi-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-5cisz-én-13-insav, 9/311 ,a,l 5R-trihidroxi-20-homo-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-tnsav, 16-metil-9p\ 11 a, 15S-trihidroxi-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-insav és 16-metil-90,l 1 a,l 5R-trihidroxi-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-insav. Az így előállított vegyületeket adott esetben éterhasításnak vetjük alá, vagy először metilénészterszármazékká alakítjuk, és ezután hasítjuk az étercsoportot. 14-klór-l 6-metil-9|6,l 1 a, 15S-trihidroxi-8,12-diizo-proszta-5-cisz-l 3-transz-diénsav. Az így előállított vegyületek étercsoportját adott 5 esetben közvetlenül, vagy metilészterré alakítás után hasítjuk. 39. példa 32 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 2,6 g 2,3,3aa, 6aa-tetrahid rp-4a-[2-klór-3S-(dioxa-l ,4-niloxi)-okttransz-1 -én l-il]-2-hidroxi-5a-(dioxa-l,4-niloxi)-ciklo -penteno [b]furánt és 6,1 g trifenil-(4-karboxibutii)foszfóniumbromidot adunk az elegyhez nitrogénatmoszféra alatt, külső hűtés közben (15-18 C°), 5 perc alatt, 42 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 3,05 g frissen szublimált kálium-terc-butoxidot adunk. 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 75 ml vizet adunk hozzá, és az előzőekben ismertetett eljárást (a trifenilfoszfinoxid éterrel való eltávolítása, a lúgos vizes extraktum) savazása, majd pentán és éter 1 :1 arányú elegyével végzett extrakciója) megismételve 2,7 g 14-klór-9|3-hidroxi-lla,15S-bisz(dioxan-1,4-iloxi)-8,12-diizo-proszta-5-cisz-13-transz-diénsavat kapunk. A 25. példa szerinti eljárással előállított 14-klór-laktolok ll,15bisz-dioxanil-éter-származékait a trifenil-(4-karboxibutil)-foszfóniumbromid és a kálium-terc-butoxid (41. példa), vagy a metilszülfinilkarbamid (35. példa) reakciójával előállított ilidszármazékkal reagáltatva, optikailag aktív vagy racém módosulatként a következő prosztadiénsavak lla,15-biszdioxanil-éter-származékait állítjuk elő: 14-klór-9a, 11 a, 15 S-trihidroxi-proszta-5-cisz-13--transz-diénsav, 14-klór-9a, 11 a, 15R-trihidroxi-proszta-5-cisz-13--transz-diénsav, 14-klór-9a,lla,15S-trihidroxi-20-homo-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, 14-klór-9a,lla,15R-trihidroxi-20-homo-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, 14-klór-l 6-metil-9a,l 1 a, 15S-trihídroxi-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, 14-klór-l 6-metil-9a, 11 a, 15R-trihidroxi-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, 14-klór-9|3,l la,15R-trihidroxi-8,12-diizo-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, 14-klór-9|3,11 a, 15S-trihidroxi-20-homo-8,12-diizo-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav, 14-klór-9|3,lla,15R-trihidroxi-20-homo-8,12-diizo-proszta-5-cisz-l 3-transz-diénsav, 14-klór-l 6-metil-90,11 a, 15R-trihidroxi-2-diizo-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav és 40. példa 120 ml vízmentes dimetilszulfoxidhoz 8,28 g dl-2,3,3aj3,6a(3-tetrahidro-4i8-(2-klór-3S-tetrahidropira-» niloxi-okt-transz-1 -én-il)-2-hidroxi-5a-tetrahidropiraniloxi-ciklopenteno[b]furánt, és 27,6 g trifenil-(4-k a r b -oxibutil)-foszfóniumbromidot adunk, 17-20C° hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet és nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 180 ml vízmentes dimetilszulfoxidos oldatban 15,68 g kálium-terc-butoxidot adunk hozzá. 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 300 ml vizet adunk hozzá és az előzőekben megadott eljárást megismételve 7,95 g dl-9a-hidroxM la,l 5S-bisztetrahidropiraniloxi-proszta-5-cisz-én-13-in-savat állítunk elő. Az előállított termék 1,95 g-ját benzolban oldjuk, az oldathoz 1,25-szörös ekvivalens mennyiségű diazometánt adunk (éterrel készült oldatként), majd 15 percig állni hagyjuk a reakcióelegyet. Ezután csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amikor száraz desztillációs maradékként 2 g nyers metilésztert kapunk. Ezt 115 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 80 ml 0,1 n vizes oxálsav oldatot adunk, és 12 órán át 40 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. , Az acetont csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk, a desztillációs maradékként kapott vizes oldatot éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített, vizes ammóniumszulfát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor száraz desztillációs maradékként 1,6 g nyers dl-9a,lltt,15 S-trihidroxi-proszta-5-cisz-én-l 3-insav-metilésztert kapunk. A terméket szilikagéllel készült 4« (30 g) oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán és etilacetát 65 :35 arányú elegyével végezve, 1,22 g tiszta, 74,5-75,5 C° olvadáspontú dl-13,14-dehidro-PGF2a -metilésztert kapunk. 76 ml metanol és 8 ml víz elegyében 0,6g-ot 50 oldunk a fenti eljárással előállított metilészterből, az oldathoz 0,4 g káliumhidroxidot adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet. Ezután telített, vizes nátriumdihidrogénfoszfát-oldattal 6,4 és 6,8 közé állítjuk be az elegy 55 pH-ját, a metanolt csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk. A vizes desztillációs maradékot 0,1 n vizes oxálsavval hígítjuk. Éterrel extraháljuk az oldatot, az extraktumot 60 telített ammóniumszulfá t-oldattal addig mossuk, míg pH-ja semleges lesz, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk az oldószert. így 0,52 g, 80-82 C° olvadáspontú tiszta dl-9a,lla,15S-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-in-65 savat kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 17
