169176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminotiazol-származékok előállítására
7 169176 8 2-(4-klórbenzilamino)-5-(j3-dietilaminoetilidén)-A2--tiazolin-diklórhidrát (kitermelés 35%), olvadáspont 210-220 C°, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 4-klórbenzil-csoport, R3 = R4 jelentése etilcsoport, 2 - c ik lo pe nt ila mino-5-(0-dietilaminoetilidén)-A2--tiazolint (kitermelés 47%), olvadáspont 89-90 C°, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3 = R4 jelentése etilcsoport, 2-ciklooktilamino-5-(j3-dietilaminoetilidén)-A2-tiazolint (kitermelés 46%), olvadáspont 70 C°, Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése ciklooktilcsoport, R3 = R4 jelentése etilcsoport, 2-cikloheptilamino-5-(0-dietilaminoetilidén)-A2--tiazolint (kitermelés 44%), olvadáspont 92 C°, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése cikloheptilcsoport, R, = R4 jelentése etilcsoport, 2 - c ik lo dodecilamino-5-(j3-diet ilaminoetilidén)-A2--tiazolint (kitermelés 50%), olvadáspont 93 C°, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése ciklododecilcsoport, R3 = R4 jelentése etilcsoport, 2-allilamino-5-(/3-dietilaminoetilidén)-A2-tiazolin-diklórhidrátot (kitermelés 31%). olvadáspont 190 C. R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése allilcsoport, R3 = R4 jelentése etilcsoport, 2 - d ic ik lo hexilamino-5-(/3-dietilaminoet ilidén)-A2--tiazolin-oxalátot (kitermelés 40%), olvadáspont 210C . R! = R2 jelentése ciklohexilcsoport, R3 = R<i jelentése etilcsoport. A következő toxikológiai és farmakológiai vizsgálati eredmények világosan bizonyítják a találmány szerinti eljárással előállított származékok hipokoleszterinémiás és gyulladásgátló hatását. Toxikológiai vizsgálat Ez a vizsgálat a találmány szerinti vegyületek csekély toxicitását bizonyította. A Miller és Tainter féle módszerrel számított LD ..= 50/24 óra/kg testsúly dózis intravénás adagolás esetén 2-(4-metil-l -piperazinil)-5-(dietil-amino-2-etilidén)-A2-tiazolin-tetraklórhidrát esetében 90 mg. 2-(l ,1,3,3-tetrametil-butilamino)-5-(|3-dietilaminoetilidén)-A-2-tiazolin esetében 45 mg, 2-morfolino-5--(|3-dietilaminoetilidén)-A2-tiazolin-oxalátnál 92 mg, az 1. példa szerinti terméknél 42 mg. Az akut, krónikus vagy késleltetett toxicitási vizsgálatok során a kísérleti állatok kitűnően viselték el a találmány szerinti eljárással előálb'tott vegyületeket. Semmiféle zavart, lokális vagy általános reakciót nem váltottak ki a biológiai kontrollvizsgálatok során. II. Farmakológiai vizsgálat 1. Hipokoleszterinémiás hatás 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 végre, melyek közül az egyik sorozat csak propil-tiuracidot, a másik sorozat viszont a vizsgálandó vegyületből orálisan 100 mg/kg mennyiséget kap. A kísérlet 11. napján vérmintákat veszünk, és ezekben meghatározzuk a ^-lipoprotein-, szabad koleszterin- és összkoleszterin-tartalmat. A mérések azt mutatták, hogy a kezelt állatoknál jelentősen csökkent a szabad- és az összkoleszterin-tartalom. A kapott eredményeket egyes származékok esetében a következő táblázat tünteti fel: Vizsgált vegyület Szabad Összkoleszterin koleszterin g/liter g/liter a) Propil-tiouracid-teszt (Ranney és munkatársai: J. Pharmacol. Exper. Therap. 142. k. 60 132-136. old. 1963). A propil-tiouracid adagolása a felnőtt patkányokat hiperkoleszterinémiásokká teszi. A plazma-koleszterin szintjük körülbelül 15%-ot növekszik. A kísérletsorozatot két patkánysorozaton hajtjuk 65 Kontroll 1.1. példa szerinti vegyület 2. 2-butilamino-5-(/3--dietilaminoetil)-tiazol-diklórhidrát 3. 2-(4-metil-l-piperazinil)-5--(dietil-amino-2--etilidén)-A2-tiazolin-tetrahidrát -4. 2-dietilamino-5-(2--dietilamino-etilidén)-A2-tiazolin-dioxalát b) Triton-teszt 0,20 0,14 0,15 0,86 0,60 0,58 0,15 0,12 0,61 0,58 Triton W-R 1339 (alkilaril-poliéteralkohol, Rohm és Haas gyártmány) intravénás injekciójával mesterségesen növelhetők patkányoknál a szérum bizonyos lipid-frakciói. és így a találmány szerinti származékok hipokoleszterinémiás hatása lemérhető. Az új származékokat 100 mg/kg-os dózisban orálisan adagoltuk, azonnal az intravénás triton-injekció után. 18 órával később vért vettünk az állatoktól, és meghatároztuk annak 0-lipoprotein, szabad- és összkoleszterin-tartalmat. Mint az előző vizsgálat során, itt is jelentős szabad- és összkoleszterol-tartalom csökkenést tapasztaltunk, nevezetesen az 1. vegyület esetében 28%-os, a 2. vegyület esetében 24%-os, a 3. vegyület esetében 26%-os, a 4. vegyület esetében pedig 22%-os csökkenést. 2. Gyulladásgátló hatás a) A karrageninnel lokalizált ödéma módszere 0,1 ml 1%-os karragenin oldatot injektáltunk a patkányok jobb hátsó lábának lábközépi hajlítóizmába a 0 időpontban. A kezelt kísérleti állatok a gyulladást okozó szer beadása előtt 1 órával az injekcióval egyidőben, majd 1, illetve 2 és 1/2 órával azután orálisan 4
